2019年7月11日，西班牙藥品和保健品監(jiān)管當(dāng)局發(fā)布了與一批奧美拉唑有關(guān)的警告，截止至8月6日，西班牙制藥公司Farma-Quimica Sur已召回22批產(chǎn)品（參見圖1）。此次警告與產(chǎn)品召回主要是由于十幾名嬰兒在服用受污染的奧美拉唑藥物后被診斷出所謂的"狼人綜合癥"。根據(jù)西班牙衛(wèi)生部、消費(fèi)者事務(wù)部和社會(huì)福利部的一份聲明，這批產(chǎn)品被一種治療脫發(fā)的藥物米諾地爾污染。孩子們停止服用奧美拉唑后，病情有所緩解。

       圖1 西班牙藥品和保健品監(jiān)管局官網(wǎng)藥品警告及產(chǎn)品召回截圖

       很明顯，這一事件發(fā)生的主要原因是由于藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染措施失效，導(dǎo)致奧美拉唑產(chǎn)品被污染所致。1962年在美國誕生的GMP制度，主要目標(biāo)有三個(gè)：控制藥品生產(chǎn)中污染、控制藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染，以及將人為差錯(cuò)降低到限度。不僅如此，世界各國GMP中也都有對(duì)制藥企業(yè)預(yù)防污染和交叉污染的強(qiáng)制要求。

       中國GMP(2010年修訂版)總則、質(zhì)量管理、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)等章節(jié)中多次提到要有效防止污染和交叉污染，應(yīng)有有效防止污染、交叉污染或混淆的措施：例如第三十八條　廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)；第四十六條　為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：第四十七條　生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)；第七十一條　設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。第一百零三條　應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)……

       美國CGMP對(duì)于藥品污染和交叉污染的管理規(guī)定，也是明文規(guī)定的：例如

       美國cGMP的Sec. 211.42 設(shè)計(jì)與構(gòu)造特點(diǎn)部分有具體要求：（a）用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存的廠房均應(yīng)大小適宜，建造和布局使其易于清潔、維護(hù)和適宜操作。 (b) 廠房均應(yīng)有足夠的空間，來有序地安放設(shè)備和物料，以避免不同的原輔料、藥品容器、密封件、標(biāo)簽、中間產(chǎn)品或藥品的相互混淆，并能防止污染。廠房內(nèi)（間）原輔料、藥品容器、密封件、標(biāo)簽、中間產(chǎn)品或藥品，其流向應(yīng)做可防止污染的設(shè)計(jì)。

       美國FDA不僅在cGMP上面明確規(guī)定防止藥品交叉污染的要求，還在2011 年和2013年，F(xiàn)DA 發(fā)布了關(guān)于專用設(shè)施的指南文件 《Non-Penicillin Beta-Lactam Risk Assessment: A cGMP Framework》非青霉素-β-內(nèi)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：CGMP框架和《Non-Penicillin Beta-Lactam drugs: A cGMP Framework for preventing Cross-contaminaton》預(yù)防非青霉素β-內(nèi)酰胺藥物交叉污染的CGMP框架，再次強(qiáng)調(diào)了預(yù)防交叉污染的重要性,并且提供了不同類別致敏性β -內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素類和非青霉素類)發(fā)生交叉反應(yīng)的可能性及其相對(duì)健康風(fēng)險(xiǎn)信息。

       歐盟GMP也強(qiáng)調(diào)對(duì)制藥設(shè)施及在生產(chǎn)過程中有效控制交叉污染，例如第三章廠房和設(shè)備 第6條：在生產(chǎn)具有風(fēng)險(xiǎn)的藥品時(shí)必須使用專用設(shè)施，因?yàn)椋篿. 無法通過操作和/或技術(shù)措施對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分控制；ii. 毒理學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)無法支持對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制（例如，β-內(nèi)酰胺一樣的高致敏物料），或iii. 通過毒理學(xué)評(píng)估所獲得的相關(guān)殘留限度不能采用經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)得到滿意的結(jié)果；第五章生產(chǎn)的第20條：一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程，包括對(duì)效價(jià)和**的評(píng)估，要應(yīng)用于評(píng)估和控制產(chǎn)品生產(chǎn)中會(huì)出現(xiàn)的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

       另外EMA于2014年和2016年發(fā)布了《共用設(shè)施中不同藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別所用基于健康的暴露限設(shè)定指南》和《產(chǎn)品基于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防交叉污染的實(shí)施以及如何在多產(chǎn)品共線時(shí)使用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別建立健康接觸限度指南問答》，對(duì)多個(gè)產(chǎn)品在一個(gè)生產(chǎn)線需要考慮的問題給出了具體的建議。

       此外，F(xiàn)DA由于藥品清潔驗(yàn)證/交叉污染的缺陷而發(fā)出的警告信有明顯增長趨勢(shì)，主要缺陷總結(jié)如下：

       • 人用藥與非人用藥共線生產(chǎn)。

       • 公司對(duì)人用藥與非人用藥共線生產(chǎn)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但未評(píng)估不同人用藥共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，也未開展清潔驗(yàn)證。

       • 產(chǎn)品中檢出2%的未知雜質(zhì)，經(jīng)過14個(gè)月，調(diào)查仍處于開放狀態(tài)。未能實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施。

       • 在GMP車間中生產(chǎn)試驗(yàn)批次（注冊(cè)用），還向FDA提交了數(shù)據(jù)，未考慮交叉污染。

       • FDA在警告信中強(qiáng)調(diào)：CGMP的規(guī)定同樣適用于在仿制藥申請(qǐng)中向FDA報(bào)告的試驗(yàn)批次。

       • 清潔驗(yàn)證未完成，產(chǎn)品即放行。

       • 清潔驗(yàn)證未對(duì)最差情況的產(chǎn)品清潔方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       • 驗(yàn)證方案中所用的清潔程序未全部記錄。

       • 長達(dá)6年清潔驗(yàn)證報(bào)告仍未完成。并由于長期延誤部分導(dǎo)致•方案和相關(guān)數(shù)據(jù)放錯(cuò)位置•。

       • 在引入新的高風(fēng)險(xiǎn)（如難以清潔、低溶解度、效價(jià)）活性成分至生產(chǎn)操作時(shí)未全部執(zhí)行充分驗(yàn)證。

       • 清潔驗(yàn)證結(jié)果有未知峰或外來峰，僅重新清潔取樣檢測(cè)，宣布原始結(jié)果無效。

       中國制藥企業(yè)也有因?yàn)?strong>交叉污染控制不利而被歐美警告的情況。上面這些案例和事實(shí)都說明，制藥企業(yè)必須高度關(guān)注藥品廠房設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)，并持續(xù)加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過程中的監(jiān)管，以程度避免交叉污染，來保護(hù)患者安全。

       參考文獻(xiàn)：

       1. BABIES DEVELOP 'WEREWOLF SYNDROME' AFTER TAKING DRUGS CONTAMINATED WITH HAIR LOSS MEDICINE

       2. 西班牙藥品和保健品監(jiān)管局官網(wǎng)

       3. 因清潔驗(yàn)證/交叉污染缺陷，F(xiàn)DA對(duì)4藥企發(fā)出警告信，注冊(cè)批也需要考慮交叉污染。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。