在2019年下半年，隨著《藥品管理法》（2019年修訂版）頒布以后，制藥企業(yè)技術(shù)人員學(xué)習(xí)任務(wù)明顯加重。在國(guó)慶節(jié)前夕，國(guó)家局發(fā)布了三個(gè)重要法規(guī)的征求意見(jiàn)稿，分別是《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品經(jīng)營(yíng)監(jiān)督管理辦法》。10月15日，國(guó)家局又發(fā)布了《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》。

       關(guān)于注射劑一致性評(píng)價(jià)的法規(guī)，早在2017年12月22日，國(guó)家局審評(píng)中心（cde）發(fā)布了《關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知》。但是這份征求意見(jiàn)稿在近兩年的時(shí)間內(nèi)，一直沒(méi)有進(jìn)一步修訂完善的消息。但是，中國(guó)制藥行業(yè)中一些優(yōu)秀企業(yè)早已經(jīng)開(kāi)始著手啟動(dòng)注射劑產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)工作，例如山東齊魯制藥和四川匯宇制藥等公司。

       截止到2018年12月底為止，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品情況參見(jiàn)下表：

       不僅如此，國(guó)家局在陸續(xù)發(fā)布的化學(xué)仿制藥參比制劑目錄的文件中也不斷增加無(wú)菌制劑（含滴眼劑和注射劑）的品種。例如，2019年9月16日，國(guó)家局發(fā)布的第24批化學(xué)仿制藥參比制劑目錄中就包含多個(gè)無(wú)菌制劑的RLD；這份最新的RLD目錄包括貝美素噻嗎洛爾滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液和間苯三酚注射液等多個(gè)無(wú)菌制劑品種。

       根據(jù)上面這些政策信號(hào)，并結(jié)合昨天國(guó)家局發(fā)布的最新注射劑一致性評(píng)價(jià)相關(guān)文件，可以預(yù)見(jiàn)的是，在2019年或者2020年初，注射劑一致性評(píng)價(jià)將會(huì)全面推行。

       下面筆者結(jié)合昨天剛發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》，解析要點(diǎn)，并提供自己的建議，期望可以為行業(yè)從業(yè)者的應(yīng)對(duì)有所幫助。

       要點(diǎn)1：申報(bào)人必須對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品具有全面了解

       這份最新的技術(shù)要求征求意見(jiàn)稿對(duì)于申報(bào)人的戰(zhàn)略視野要求較高。原文是：申請(qǐng)人應(yīng)全面了解已上市注射劑的國(guó)內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。應(yīng)該說(shuō)，這份要求在目前研發(fā)深入全面推進(jìn)的歷史背景下是合適的。一個(gè)制藥公司的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，要想成功推動(dòng)一個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行并成功申報(bào)，必須具有豐富的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、對(duì)法規(guī)精準(zhǔn)掌握、對(duì)于研發(fā)和工業(yè)結(jié)合把握得當(dāng)，并掌控合適的公司內(nèi)部資源和外部資源。可以說(shuō)，如果一個(gè)申報(bào)人不能對(duì)要負(fù)責(zé)的項(xiàng)目有全面理解和掌握，所提交的申報(bào)資料質(zhì)量是會(huì)讓人擔(dān)憂的。官方提出這樣的要求是合情合理的。

       要點(diǎn)2：RLD選擇原則明確

       在過(guò)去，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)的RLD選擇原則，目前根據(jù)這份技術(shù)要求，這些原則也是適用于注射劑一致性評(píng)價(jià)工作的：申請(qǐng)人應(yīng)按照國(guó)家局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)研究工作。我們上面也提到，在最新一期的官方發(fā)布的RLD目錄中，已經(jīng)大規(guī)模出現(xiàn)無(wú)菌制劑（含滴眼劑、注射劑品種）的目錄。

       要點(diǎn)3：文獻(xiàn)檢索在處方和工藝確定過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用

       和口服固體制劑不同，小分子化學(xué)藥品的簡(jiǎn)單劑型一般是不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的。在這種情況下，為了確保注射劑仿制藥和原研藥品具有高度一致的質(zhì)量效果和質(zhì)量屬性，就需要遵循國(guó)際上通行的Q1/Q2原則。所謂Q1/Q2原則指的是化學(xué)藥注射劑仿制藥需要在原輔料品種上面和原研保持一致，在原輔料的投料數(shù)量方面和原研盡量保持一致。如果要做到這一點(diǎn)，就需要強(qiáng)化制藥企業(yè)研發(fā)人員的信息檢索能力。

       例如，這份技術(shù)要求草案中提到如下細(xì)節(jié)：

       ※處方-注射劑中輔料種類(lèi)和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專(zhuān)用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專(zhuān)用溶劑處方一致。

       ※申請(qǐng)人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性和有效性。

       ※輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫(kù)限度要求，或提供充分依據(jù)。過(guò)量投料建議參考ICH Q8相關(guān)要求。

       要點(diǎn)4：無(wú)菌工藝和滅菌工藝研究水平必須符合目前行業(yè)最新要求

       無(wú)菌產(chǎn)品可以采用最終滅菌工藝來(lái)生產(chǎn)，也可以采用非最終滅菌工藝來(lái)生產(chǎn)。但是不管是哪種生產(chǎn)工藝，所得最后無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平必須符合最新的法規(guī)要求和行業(yè)共識(shí)。

       這份技術(shù)要求草案提到如下細(xì)節(jié)：（1）為了有效控制熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)過(guò)程等的控制，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。（2）根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過(guò)濾器相容性研究。根據(jù)溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。（3）如參比制劑存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

       對(duì)于中國(guó)制藥企業(yè)，要想開(kāi)發(fā)出符合目前國(guó)際制藥行業(yè)共識(shí)和最新法規(guī)要求的滅菌工藝或者無(wú)菌工藝，需要學(xué)習(xí)如下指南：

       ※FDA無(wú)菌工藝指南

       ※日本PMDA無(wú)菌工藝指南

       ※EU GMP附錄1和PIC/S無(wú)菌指南

       ※PDA 關(guān)于無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和研究的技術(shù)報(bào)告

       ※EMA關(guān)于滅菌工藝開(kāi)發(fā)的指南

       ※USP/EP/JP關(guān)于滅菌工藝的相關(guān)要求

       另外，中國(guó)制藥企業(yè)如果要采用無(wú)菌工藝來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌藥品，必須高度重視環(huán)境監(jiān)控問(wèn)題（EM）。在2018年，中國(guó)山東某企業(yè)和廣東某企業(yè)先后被歐美藥政機(jī)構(gòu)警告，都是因?yàn)镋M存在缺陷所致。

       要點(diǎn)5：各類(lèi)無(wú)菌驗(yàn)證工作在注射劑一致性評(píng)價(jià)中處于重點(diǎn)地位

       一個(gè)無(wú)菌藥品要想實(shí)現(xiàn)質(zhì)量屬性穩(wěn)定，除了扎實(shí)的研發(fā)工作，還需要在日后商業(yè)化生產(chǎn)中確保關(guān)鍵工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性穩(wěn)定，才能實(shí)現(xiàn)自己的產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì)期望。這其中，對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品而言，各類(lèi)滅菌工藝驗(yàn)證工作顯得尤其重要。因此，這份最新的技術(shù)要求草案提出如下細(xì)致要求：

       （1）滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證

       對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

       o 藥品終端滅菌工藝驗(yàn)證；

       o 直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

       o 包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

       o 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

       對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

       o 除菌工藝的細(xì)菌截留驗(yàn)證；

       o 如不采用過(guò)濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗(yàn)證；

       o 直接接觸無(wú)菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證；

       o 直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

       o 無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)驗(yàn)證，并明確試驗(yàn)失敗后需要采取的措施；

       o 包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；

       o 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

       （2）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

       提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。

       要點(diǎn)6：對(duì)于原輔包采取最嚴(yán)格要求

       和口服固體制劑不同的是，化學(xué)藥品注射劑仿制藥要求盡量和原研藥品保持相同的輔料構(gòu)成和數(shù)量比例。不僅如此，而對(duì)原輔料的質(zhì)量規(guī)格和安全屬性提出更高要求。

       對(duì)于原料藥，技術(shù)要求草案提出：制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國(guó)家局2008年7號(hào)文）對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗(yàn)證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時(shí)需關(guān)注對(duì)元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評(píng)估。制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對(duì)原料藥來(lái)源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計(jì)和評(píng)估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報(bào)。

       對(duì)于輔料，技術(shù)要求草案提出：輔料應(yīng)符合注射用要求，制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國(guó)藥典要求。

       可以預(yù)見(jiàn)的是，雖然在2015版藥典實(shí)施后，中國(guó)輔料生產(chǎn)行業(yè)質(zhì)量有所提高，但是大部分輔料還不是注射級(jí)或者無(wú)菌級(jí)的。因此都需要制劑商慎重選擇供應(yīng)商。也可以預(yù)見(jiàn)，那些未雨綢繆的領(lǐng)先輔料供應(yīng)商，在未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中處于較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)地位。

       對(duì)于內(nèi)包材，由于在生命周期內(nèi)，內(nèi)包材對(duì)于注射劑影響是非常直接和關(guān)鍵的，因此技術(shù)要求草案提出如下要求：注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國(guó)家局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP的要求。根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。

       按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展包裝材料和容器的相容性研究。

       根據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過(guò)程中增加樣品倒置等考察，以全面研究?jī)?nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。

       從上面這些要求可以看出，注射劑仿制藥生產(chǎn)商必須深入研究RLD使用的內(nèi)包材，最好進(jìn)行元素分析，以判斷內(nèi)包材對(duì)于產(chǎn)品的影響情況。

       要點(diǎn)7：質(zhì)量研究必須遵循ICH Q8指南思路

       質(zhì)量研究是所有藥品開(kāi)發(fā)階段的重點(diǎn)工作。對(duì)于化學(xué)藥注射劑一致性評(píng)價(jià)工作，這份文件最新提出ICHQ8所要求的研發(fā)路線：QTPP-CQA-CPP-CP。例如技術(shù)要求規(guī)定：根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

       注射劑是直接進(jìn)入人體的藥品，因此安全性一直是監(jiān)管方和申報(bào)方所重點(diǎn)關(guān)注的。這份文件除了繼續(xù)強(qiáng)調(diào)有關(guān)物質(zhì)檢查的必要性，還增加了對(duì)致突變雜質(zhì)的要求。例如規(guī)定如下：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的致突變雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。

       應(yīng)該說(shuō)，雖然2018年中期發(fā)生的纈沙坦事件是口服固體產(chǎn)品事件，但是隨著這個(gè)問(wèn)題的影響擴(kuò)大，監(jiān)管方把監(jiān)管視角延伸到注射劑方面也是非常正常的。一般國(guó)際上建議采用ICH M7指南來(lái)研究和控制基因**雜質(zhì)。

       另外，對(duì)于元素雜質(zhì)要求，也是這份文件新特點(diǎn)：根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估來(lái)確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。

       要點(diǎn)8：和RLD對(duì)比要求比口服制劑要求更高

       在一致性評(píng)價(jià)工作中，將自己產(chǎn)品和RLD對(duì)比是常規(guī)要求。但是對(duì)比程度，口服固體要求一般要求不高。從這份文件看，要求申報(bào)人將自己開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品全面和RLD對(duì)比，具體要求如下：自研產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比（含雜質(zhì)譜對(duì)比），保證自研產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

       可以預(yù)見(jiàn)的是，RLD采購(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)品采購(gòu)也會(huì)消耗很大部分項(xiàng)目資金。

       要點(diǎn)9：穩(wěn)定性研究增加較多新要求

       在藥品生命周期中，穩(wěn)定性研究重要是毋庸置疑的。這份技術(shù)要求除了沿襲過(guò)去常見(jiàn)要求，還針對(duì)注射劑提點(diǎn)提出新要求：注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報(bào)注射劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，如產(chǎn)品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過(guò)程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。

       雖然上面一段的最后一句是合理的，但是從近幾年審評(píng)情況看，很多仿制藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性比RLD差也可以獲得批準(zhǔn)。這應(yīng)該是采用了QRM原則來(lái)判斷的合理原則。

       另外，這份技術(shù)要求也提到，穩(wěn)定性試驗(yàn)需要考察最差擺放位置的情況；這也是一個(gè)新變化。

       要點(diǎn)10：高度關(guān)注特殊注射劑的質(zhì)量熟悉和工藝特征相關(guān)性

       對(duì)于一些特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等），這份文件除了要求遵循常規(guī)技術(shù)要求外，還提出如下特定要求：

       ※處方工藝：處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對(duì)輔料的型號(hào)及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對(duì)于采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無(wú)菌保證措施和驗(yàn)證。注冊(cè)批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。

       ※質(zhì)量研究：考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對(duì)比考察數(shù)據(jù)。

       ※BE/臨床試驗(yàn)的考慮：應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)。對(duì)于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開(kāi)展與參比制劑的對(duì)比研究。

       要點(diǎn)11：對(duì)于說(shuō)明書(shū)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都提出新要求

       這份新文件，除了要求申報(bào)人符合中國(guó)最新法規(guī)外，還對(duì)說(shuō)明書(shū)管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理提出最新要求：

       ※藥品說(shuō)明書(shū)的擬定：申請(qǐng)人需檢索并追蹤參比制劑說(shuō)明書(shū)的變更情況，參考最新版參比制劑說(shuō)明書(shū)，合理擬定一致性評(píng)價(jià)藥品說(shuō)明書(shū)。

       ※藥品標(biāo)準(zhǔn)：藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行藥典規(guī)定。

       要點(diǎn)12：無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的品種有需要進(jìn)行質(zhì)量提升

       對(duì)于很多成分簡(jiǎn)單，臨床使用歷史悠久的品種，這份最新文件沒(méi)有要求進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，但是仍然要求進(jìn)行質(zhì)量提升。例如規(guī)定如下：氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分**藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無(wú)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，需進(jìn)行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。

       總結(jié)

       基于上面的分析和討論，我們建議制藥企業(yè)做好如下工作：

       ---技術(shù)團(tuán)隊(duì)組建工作，要選擇具有最新法規(guī)知識(shí)、熟悉工業(yè)生產(chǎn)和情報(bào)搜集人員。

       ---持續(xù)加強(qiáng)ICH 指南學(xué)習(xí)，例如ICH M7/ICH Q3/ICH Q1等指南。

       ---加快市場(chǎng)調(diào)查，評(píng)價(jià)投入和匯報(bào)是否平衡。

       ---加快聯(lián)系外部單位，核實(shí)包材相容性和其他質(zhì)量要求成本費(fèi)用。

       ---加快聯(lián)系RLD供應(yīng)商，是否可以快速買(mǎi)到核實(shí)的參比藥品。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。