遲現(xiàn)抗原-4（VLA-4）表達于干細胞、祖細胞、T和B細胞、單核細胞、自然殺傷細胞、嗜酸粒細胞以及中性粒細胞。其可以通過機體免疫系統(tǒng)促進炎癥反應，并協(xié)助將白細胞運輸?shù)窖装Y組織。相關研究證明，VLA-4在哮喘、多發(fā)性硬化癥和類風濕性關節(jié)炎等細胞粘附介導的炎癥中起到了重要作用。因此，小分子VLA-4拮抗劑有望成為該類炎性疾病的有效治療方式。基于此，比利時UCB Pharma SA制藥開發(fā)了新型VLA-4拮抗劑UCB-108770，該藥物顯示了巨大的臨床前景，因此，為了滿足未來臨床需求，研究人員對UCB-108770進行了多公斤工藝開發(fā)。
圖一 新型VLA-4拮抗劑UCB-108770
UCB-108770的初始藥化合成工藝如圖二所示，初始工藝以（S）- 對硝基苯丙氨酸為原料，首先在酸性條件下酯化得到化合物2，然后Boc保護氨基得到化合物3；還原化合物3的硝基可以得到中間體4， 中間體4與2,6-二氯苯甲醛和二乙烯硫醚環(huán)化得到化合物5；隨后在氧化條件下（NaIO 4）的芳構化得到化合物6；TFA下脫去Boc保護基得到中間體7；然后經縮合反應得到化合物8；最后經過水解反應即可得到目標產物。該路線經過8步反應，總產率為5%。做為藥化路線，該路線方便通過?；磻苽涓鞣N酰胺衍生物，為藥物發(fā)現(xiàn)提供了大量的化合物。
圖二 UCB-108770初始合成工藝
以上工藝路線雖然可以拿到目標產物，但存在幾個問題，包括：步驟多，需要多次保護/脫保護，需要多次色譜純化；而且在最后一步中有觀察到1的差向異構體（HPLC測定對映體的比例為3%）。
因此，為了支持進一步的研究，研究人員又開發(fā)了UCB-108770的公斤級工藝（圖三）。同樣地，該工藝也是使用（S）- 對硝基苯丙氨酸為原料，首先在酸性條件下形成甲酯2；但是在第二步是讓2與酰氯縮合得到酰胺化合物9；化合物9經過硝基還原得到化合物10；化合物10與醛縮合得到中間體22后與烯烴環(huán)化得到中間體12；中間體12在酸性條件下芳構化得到化合物13；最后在酸性條件下脫去甲基得到目標產物。最后的酸性水解有效避免了初始工藝中差向異構體的出現(xiàn)，可以以99%純的得到目標產物。該工藝路線經過7步反應，總產率提升到了26%，僅需要一次色譜柱分離，單次生產量可達1公斤。
圖三 公斤級制備工藝
為了進一步提高UCB-108770的生產性，研究人員對以上工藝進行了進一步開發(fā)（圖四）。通過圖四可以看出，在GMP工藝中，研究人員使用了N-乙烯基吡咯烷酮做為富電子烯烴，以及使用了O2/N2這一芳構化條件，從而最大限度地避免了副反應的生成。通過該路線，研究人員從50公斤（S）-4-硝基苯丙氨酸甲酯開始，通過6步反應得到了32公斤UCB-108770產品，總收率40％。
圖四 GMP工藝路線
總的來說，研究人員步步為營，通過多步開發(fā)，得到了較為理想的UCB-108770的GMP生產工藝，改進后的工藝通過6步反應，總產率高達40%，單次生產可達30公斤，為新型VLA-4拮抗劑UCB-108770的供應提供了強有力的保障。
參考文獻：
1. Efficient Multikilogram Synthesis of a VLA?4 Antagonist via a Povarov Reaction, 2019;
2. 2,6-Quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives and their use in the treatment of VLA-4 dependent diseases. EP 1501801 B1, 2008.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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