中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)作為總量在全球排名 的醫(yī)藥市場(chǎng)，一直被境外制藥企業(yè)所關(guān)注。而對(duì)于境外企業(yè)的監(jiān)督和檢查，也是國(guó)家藥監(jiān)局重點(diǎn)工作之一。2012年啟動(dòng)的對(duì)境外制藥企業(yè)檢查是一個(gè)發(fā)軔之舉；隨著國(guó)家局法規(guī)制度的健全和技術(shù)力量的建設(shè)加強(qiáng)，從2015年開始，國(guó)家局對(duì)境外制藥企業(yè)經(jīng)檢查頻率和力度持續(xù)加強(qiáng)。本文匯總2017年-2019年連續(xù)三年的檢查數(shù)據(jù)和信息，為行業(yè)內(nèi)同仁提供參考和借鑒。

       根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局工作安排，有審核查驗(yàn)中心（CFDI）負(fù)責(zé)對(duì)境外企業(yè)的檢查和后續(xù)跟蹤工作。

       第一部分：三年總體檢查情況匯總分析

       2018年6月，國(guó)家局審核查驗(yàn)中心（CFDI）發(fā)布了《2017年度藥品檢查報(bào)告》。但是2019年度全年內(nèi)，CFDI沒有發(fā)布涉及2018年度境外藥品檢查的任何報(bào)告類資料，因此本文是根據(jù)CFDI官網(wǎng)和NMAP官網(wǎng)信息進(jìn)行匯總整理的2018年度和2019年度境外藥品檢查情況。具體情況參見表1。

       表1-2017年-2019年三年總體檢查情況匯總

       分析：

       1-根據(jù)《2017年度藥品檢查報(bào)告》，在2017年，CFDI共檢查51個(gè)品種；其中化學(xué)藥品36個(gè)，含注射劑、固體制劑、粉霧劑、原料藥等，**、血液制品、治療用生物制品14個(gè)，植物藥1個(gè)。全年境外檢查藥品包括申報(bào)生產(chǎn)、再注冊(cè)、補(bǔ)充申請(qǐng)階段及正常進(jìn)口銷售的產(chǎn)品。主要集中在歐洲、北美地區(qū)，對(duì)印度等國(guó)家的檢查數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。對(duì)51個(gè)開展現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種中，9個(gè)品種現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)論為不符合藥品GMP要求或不通過。

       通過上面這些數(shù)據(jù)，可以看出由于過去很長(zhǎng)一段時(shí)間，主要是歐美制藥企業(yè)的產(chǎn)品輸入中國(guó)市場(chǎng)，因此中國(guó)藥政部門對(duì)外檢查對(duì)象也多處于歐美地區(qū)。而印度制藥企業(yè)作為中國(guó)市場(chǎng)藥品的新興供應(yīng)群體，已經(jīng)開始引起中國(guó)藥政部門關(guān)注并開始加大檢查力度。

       2-由于CFDI沒有發(fā)布2018年度的藥品檢查報(bào)告，本部分分析是根據(jù)匯總NMPA和CFDI官網(wǎng)上面的檢查信息得出的。和2017年的境外檢查情況相比，2018年度對(duì)境外企業(yè)檢查力度明顯減弱；可能是由于吉林長(zhǎng)生事件導(dǎo)致中國(guó)CFDI的資源主要用于境內(nèi)生物制品企業(yè)和**企業(yè)檢查所致。檢查范圍依然按照如下原則：無菌和生物制品作為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品被重點(diǎn)檢查，首次向中國(guó)進(jìn)口藥品被重點(diǎn)檢查。

       3-由于目前處于2020年初，CFDI還沒有發(fā)布2019年度的藥品檢查報(bào)告，本部分分析是根據(jù)匯總NMPA和CFDI官網(wǎng)上面的檢查信息得出的。如果說2018年度對(duì)境外企業(yè)檢查力度突然明顯減低可能是受到吉林長(zhǎng)生事件影響，那么2019年度對(duì)于境外企業(yè)檢查力度繼續(xù)沒有提高，顯示國(guó)家局機(jī)構(gòu)改革工作對(duì)于日常一些工作也產(chǎn)生了明顯影響。

       第二部分：三年檢查重點(diǎn)缺陷問題分析

       2.1-2017年度境外檢查重點(diǎn)問題分析

       根據(jù)《2017年度藥品檢查報(bào)告》，在2017年度中國(guó)CFDI對(duì)境外企業(yè)執(zhí)行檢查中，共發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)665項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷27項(xiàng)，主要缺陷140項(xiàng)。問題主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品管理等方面。嚴(yán)重缺陷主要包括生產(chǎn)工藝不一致、重大變更未及時(shí)向我國(guó)申報(bào)，注冊(cè)申報(bào)資料存在真實(shí)性問題，生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn)，不能對(duì)不合格產(chǎn)品進(jìn)行有效控制等方面。

       另外，根據(jù)《2017年度藥品檢查報(bào)告》披露的某些不通過檢查的案例具體信息看，某些國(guó)外企業(yè)存在著極其嚴(yán)重的合規(guī)問題。下面舉三個(gè)例子重點(diǎn)分析：

       案例1.實(shí)際生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、檢驗(yàn)項(xiàng)目等與注冊(cè)申報(bào)不一致，或有重大變更等情況未向我國(guó)進(jìn)行申報(bào)即已執(zhí)行。如注射劑油相配制過程中，實(shí)際過濾方式、濾材與注冊(cè)申報(bào)資料不一致；放行出口中國(guó)的產(chǎn)品未按進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)及含量均勻度的測(cè)定；改變工藝處方；實(shí)際生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址與進(jìn)口藥品注冊(cè)證標(biāo)示的生產(chǎn)廠和生產(chǎn)地址不符等。

       解析：上面這個(gè)顯示的違規(guī)事實(shí)，不僅僅是GMP管理方面的體系運(yùn)行問題，而是境外企業(yè)藥品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵參數(shù)大部分和向中國(guó)境內(nèi)進(jìn)口藥品注冊(cè)資料不一致，存在著嚴(yán)重違規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，并且也不能保證藥品質(zhì)量，對(duì)于中國(guó)患者健康產(chǎn)生持續(xù)影響。上面這個(gè)案例也說明，注冊(cè)工藝不一致的問題，不僅存在于中國(guó)企業(yè)內(nèi)，在境外制藥企業(yè)也是存在的，需要引起中國(guó)藥政部門深思和重視。

       案例2.存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)可靠性問題。如多批次釋放度檢測(cè)圖譜使用粘貼信息紙條進(jìn)行復(fù)印偽造的材料作為提交注冊(cè)審評(píng)的資料；現(xiàn)場(chǎng)檢查無法提供原始檢驗(yàn)記錄；處方篩選樣品試制批號(hào)與有關(guān)中間品、成品檢驗(yàn)的批號(hào)不一致，同一批次樣品試制記錄、顆粒含量測(cè)定、釋放度測(cè)定（成品）、含量測(cè)定（素片）批號(hào)不一致等。

       解析：這個(gè)案例展示的內(nèi)容是觸目驚心！可以說這個(gè)境外企業(yè)是沒有任何合規(guī)意識(shí)和質(zhì)量文化，整體作假，肆意作假！對(duì)于這樣的產(chǎn)品和企業(yè)，如果不能通過跟嚴(yán)厲檢查來發(fā)現(xiàn)和屏蔽，會(huì)對(duì)中國(guó)患者造成嚴(yán)重傷害。

       案例3.生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn)。如注射水針配置灌裝生產(chǎn)線與粉針制劑生產(chǎn)線（該生產(chǎn)線有激素類產(chǎn)品）位于同一車間，共用空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也未能采取有效防護(hù)措施以避免激素類產(chǎn)品對(duì)其他產(chǎn)品的污染；灌裝操作人員需手工將膠塞壓進(jìn)鋁蓋,再將其放置于已灌裝的三腔袋相應(yīng)腔口；廠區(qū)內(nèi)多處污水、垃圾；一般生產(chǎn)區(qū)防蚊蟲措施不力，生產(chǎn)廠區(qū)常年高溫（最高45℃），無降溫措施，門窗不能密閉；紗窗多處破損，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)多處發(fā)現(xiàn)蚊蟲；多處敞口投料或轉(zhuǎn)料操作，無局部保護(hù)等。

       解析: 1962年在美國(guó)誕生的GMP規(guī)范，主要目的是控制污染、交叉污染并把人為差錯(cuò)降低到最低限度。而從上面這個(gè)案例看，這個(gè)被檢查境外企業(yè)，現(xiàn)場(chǎng)管理沒有GMP基本意識(shí)和質(zhì)量意識(shí)，存在著嚴(yán)重的污染風(fēng)險(xiǎn)，自然應(yīng)該被斃掉。

       2.2-2018年度境外檢查重點(diǎn)問題分析

       作者根據(jù)NMPA和CFDI官網(wǎng)信息，匯總2018年度發(fā)布的境外藥品檢查缺陷情況如下：

       解析：從上面檢查缺陷看，境外企業(yè)也存在嚴(yán)重的注冊(cè)工藝和實(shí)際工藝不一致的問題；如果放寬檢查頻率，類似風(fēng)險(xiǎn)就很難發(fā)現(xiàn)，或者需要很長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)，這就會(huì)給中國(guó)患者帶來風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于無菌藥品實(shí)施更嚴(yán)格檢查力度，是世界各國(guó)藥政機(jī)構(gòu)一致的風(fēng)格，也是基于產(chǎn)品處于高風(fēng)險(xiǎn)類別的原因。

       2.3-2019年度境外檢查重點(diǎn)問題分析

       作者根據(jù)NMPA和CFDI官網(wǎng)信息，匯總2019年度發(fā)布的境外藥品檢查缺陷情況如下：

       解析：在2019年度公開體現(xiàn)的案例看，境外企業(yè)也普遍存在著注冊(cè)工藝和實(shí)際工藝不一致的情況。這真的需要中國(guó)藥政機(jī)構(gòu)反思。一是國(guó)外企業(yè)合規(guī)意識(shí)淡漠；由于中國(guó)藥政機(jī)構(gòu)對(duì)境外檢查頻率明顯下降，導(dǎo)致境外企業(yè)對(duì)輸華藥品質(zhì)量不是很重視。另外，中國(guó)繁瑣的變更管理法規(guī)也是造成工藝變更困難的原因之一。

       第三部分：2018-2019年對(duì)境外檢查情況介紹

       3.1-2018年度對(duì)境外企業(yè)檢查情況匯總

       由于國(guó)家局沒有發(fā)布2018年度藥品檢查報(bào)告，筆者根據(jù)CFDI官網(wǎng)信息統(tǒng)計(jì)情況如下：

       說明：上述表格統(tǒng)計(jì)信息日期自2018年1月1日開始，到2018年12月31日截止。

       分析：根據(jù)上面統(tǒng)計(jì)信息，2018年度共執(zhí)行境外檢查涉及24家企業(yè)，共24個(gè)產(chǎn)品。和2017年的境外檢查情況相比，2018年度對(duì)境外企業(yè)檢查力度明顯減弱；可能是由于吉林長(zhǎng)生事件導(dǎo)致中國(guó)CFDI的資源主要用于境內(nèi)生物制品企業(yè)和**企業(yè)檢查所致。從檢查內(nèi)容看，還是按照如下原則：無菌產(chǎn)品、生物制品等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品被重點(diǎn)檢查，首次向中國(guó)注冊(cè)的企業(yè)被重點(diǎn)檢查。值得注意的是，瑞士羅氏公司的利妥昔單抗注射液（原液）被接受檢查，顯示出，中國(guó)藥政當(dāng)局對(duì)于生物制品的原液和制劑是否可以分開，已經(jīng)出現(xiàn)政策上面的松動(dòng)。從目前筆者了解，還有很多省局對(duì)于生物制品原液和制劑是否允許分開設(shè)置生產(chǎn)地址持保守態(tài)度，說明中國(guó)法規(guī)還需要進(jìn)一步明確和統(tǒng)一，以促進(jìn)中國(guó)境內(nèi)企業(yè)的快速發(fā)展。

       3.2-2019年度對(duì)境外企業(yè)檢查情況匯總

       目前處于2020年年初，2019年度CFDI對(duì)境外制藥企業(yè)檢查情況報(bào)告還沒有發(fā)布。筆者根據(jù)CFDI官網(wǎng)信息統(tǒng)計(jì)情況如下：

       說明：上述表格統(tǒng)計(jì)信息日期自2019年1月1日開始，到2020年1月11日截止。

       分析：從上面2019年度檢查情況數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)情況看，在2019年度，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局審核查驗(yàn)中心（CFDI）共執(zhí)行15次境外藥品檢查。其中涉及具體產(chǎn)品共20個(gè)。

       在這20個(gè)被檢查的藥品中，屬于低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的共2個(gè)，分別是遞法明片和馬來酸氯苯那敏，估計(jì)遞法明片是首次向中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)口，而馬來酸氯苯那敏原料藥屬于國(guó)內(nèi)短缺原料藥，而這個(gè)原料藥前段合成會(huì)用到聯(lián)合國(guó)嚴(yán)厲管制的中間體（可以用于制造武器）的緣故。在2019年度檢查的其余18個(gè)產(chǎn)品，都屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品類別，例如注射劑、吸入溶液劑、生物制品、血液制品等類別；這些情況也說明CFDI在目前技術(shù)力量有限的情況下，堅(jiān)持控制高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的基本原則和工作方向。

       第四部分：2020年對(duì)境外檢查趨勢(shì)預(yù)測(cè)

       預(yù)測(cè)1-CFDI將加強(qiáng)對(duì)境外創(chuàng)新藥檢查力度

       根據(jù)上面的信息和數(shù)據(jù)，并結(jié)合行業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)，隨著更多全球創(chuàng)新藥物陸續(xù)向中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行注冊(cè)，國(guó)家藥監(jiān)局CFDI客觀上面臨更多檢查任務(wù)。在2019年批準(zhǔn)的多個(gè)國(guó)外創(chuàng)新產(chǎn)品都沒有進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查和GMP檢查，顯然是不合適的，這種局面在2020年應(yīng)該會(huì)有所調(diào)整。

       預(yù)測(cè)2-CFDI將繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品檢查力度

       對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（血液制品、生物制品、無菌產(chǎn)品等）持續(xù)加強(qiáng)檢查力度，這是國(guó)家局CFDI將保持不變的方向。應(yīng)該說，這個(gè)檢查方向?qū)τ趪?guó)內(nèi)和國(guó)外制藥企業(yè)都是一視同仁的。但是考慮到自2018年中期以來，中國(guó)多家著名無菌制藥企業(yè)先后被歐美警告，因此預(yù)測(cè)2020年中國(guó)在境外執(zhí)行無菌檢查時(shí)，也會(huì)保持高壓態(tài)勢(shì)。

       預(yù)測(cè)3-CFDI將根據(jù)境內(nèi)抽檢情況來判斷檢查方向

       雖然從2019年度國(guó)家局公布上市藥品抽查情況看，進(jìn)口藥品質(zhì)量處于較好狀態(tài)（竟然都合格？），但是在國(guó)家局內(nèi)部抽查情況看，可能實(shí)際情況并不如此。因此，預(yù)測(cè)2020年CFDI會(huì)根據(jù)對(duì)境外藥品抽檢情況調(diào)整檢查方向和重點(diǎn)。

       預(yù)測(cè)4-CFDI將根據(jù)年報(bào)數(shù)據(jù)來判斷檢查方向

       2019年12月1日實(shí)施的《藥品管理法》要求所有MAH都需要遞交年報(bào)。這些年報(bào)將客觀反饋2019年度所有MAH質(zhì)量體系運(yùn)行情況。預(yù)測(cè)CFDI將會(huì)根據(jù)年報(bào)調(diào)整檢查重點(diǎn)和方向，重點(diǎn)檢查哪些質(zhì)量體系運(yùn)行質(zhì)量差的MAH。

       參考文獻(xiàn)

       1- NMPA官網(wǎng)

       2- CFDI官網(wǎng)

       3-2017年度藥品檢查報(bào)告

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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