近期，杭州鴻運(yùn)華寧生物醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的重組抗人內(nèi)皮素受體A人源化單克隆抗體新藥GMA301在中國(guó)獲批臨床試驗(yàn)，擬用于肺動(dòng)脈高壓疾病的治療。這一新聞立即引發(fā)中國(guó)制藥人的強(qiáng)烈關(guān)注。因?yàn)楹贾蔌欉\(yùn)華寧所開(kāi)發(fā)藥品GMA301是全球首個(gè)用于治療肺動(dòng)脈高壓的抗體藥物。

       肺動(dòng)脈高壓指肺動(dòng)脈壓力升高超過(guò)一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可導(dǎo)致右心衰竭，可以是一種獨(dú)立的疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。藥物治療是肺動(dòng)脈高壓治療的首選途徑，臨床上存在極大的未被滿(mǎn)足需求。

       依據(jù)病理表現(xiàn)、血流動(dòng)力學(xué)特征以及臨床診治策略將肺動(dòng)脈高壓分為五大類(lèi)：①動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓；②左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓；③缺氧和/或肺部疾病引起的肺動(dòng)脈高壓；④慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；⑤多種機(jī)制和/或不明機(jī)制引起的肺動(dòng)脈高壓；根據(jù)WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)，具體分類(lèi)參見(jiàn)下表：

       第一部分：現(xiàn)有藥物的江湖布局

       根據(jù)NMPA數(shù)據(jù)庫(kù)和丁香園數(shù)據(jù)庫(kù)（信息截止到2020年1月22日），目前已被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于靶向治療肺動(dòng)脈高壓的藥物包括：

       1.1- 波生坦

       A- 波生坦的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)到波生坦的適應(yīng)癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。注意事項(xiàng)包括：①加重水鈉潴留和水腫。②有肝損害可能，用藥前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，用藥期間應(yīng)每月查一次肝功能。③禁用于妊娠或?qū)⑷焉镎?，有妊娠可能的女性，?yīng)每月進(jìn)行一次妊娠檢查。本藥還會(huì)影響激素類(lèi)避孕藥效果，應(yīng)采取其他避孕方式。④使用前及使用后第1、3月查血紅蛋白水平，后每3個(gè)月查一次。

       B- 波生坦的批文持有情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。從上面表格可以看出Actelion Pharmaceuticals Ltd.是目前國(guó)內(nèi)波生坦的唯一持有進(jìn)口批文的公司，也是國(guó)內(nèi)唯一合法供應(yīng)商。這個(gè)公司不僅持有制劑批文，還持有原料藥批文。

       C- 波生坦的目前注冊(cè)進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)檢索，目前可以看到51條注冊(cè)信息，其中浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠的注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)?jīng)撤回，其他公司的注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)幱谂R床試驗(yàn)階段，目前國(guó)內(nèi)只有Actelion Pharmaceuticals Trading Shanghai Co.,Ltd.持有進(jìn)口批文。

       D- 波生坦的臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)?？梢钥闯觯珹ctelion Pharmaceuticals Ltd.在進(jìn)行一項(xiàng)延伸研究，意圖進(jìn)入兒科用藥市場(chǎng)。一旦這項(xiàng)事項(xiàng)完成，拓展適應(yīng)癥，Actelion Pharmaceuticals在這個(gè)領(lǐng)域的控制地位會(huì)更加牢固。而浙江醫(yī)藥股份也瞄準(zhǔn)這個(gè)重磅產(chǎn)品，持續(xù)發(fā)力，在推進(jìn)兩項(xiàng)BE試驗(yàn)，估計(jì)會(huì)盡快申報(bào)仿制藥上市許可。

       1.2- 安立生坦

       A-安立生坦的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)到安立生坦的適應(yīng)癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。而注意事項(xiàng)包括①致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，用藥期間要嚴(yán)格避孕，禁用于已經(jīng)懷孕的及哺乳期婦女。②有肝損害可能，用藥前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，用藥期間應(yīng)每月查一次肝功能。③不良反應(yīng)：體液潴留、心衰、超敏反應(yīng)、貧血等。

       B-安立生坦的批文持有情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)?？梢钥闯?，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供應(yīng)商有四家，分別是浙江華海、正大天晴、江蘇豪森和葛蘭素史克公司。

       C-安立生坦的目前注冊(cè)進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。經(jīng)過(guò)檢索，共60條注冊(cè)進(jìn)度情況。其中，除了武漢啟瑞公司的申請(qǐng)被明確拒絕以外，其他申請(qǐng)大部分被批準(zhǔn)臨床和待審批過(guò)程中。

       D-安立生坦的臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況

       上面臨床信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。從上面信息可以看出，盡管cde批準(zhǔn)多家企業(yè)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，但是真正開(kāi)展臨床試驗(yàn)并結(jié)束的并不多。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)情況，雖然多家企業(yè)推進(jìn)臨床試驗(yàn)結(jié)束，但是目前還沒(méi)有被批準(zhǔn)上市，說(shuō)明臨床試驗(yàn)效果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期目的。

       1.3- 伊洛前列素

       A-伊洛前列素的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)到伊洛前列素的適應(yīng)癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。注意事項(xiàng)：①不良反應(yīng)：血管擴(kuò)張，頭疼、咳嗽、低血壓。②肝功能異常、腎功能衰竭者，應(yīng)考慮減量。③出血性疾病、妊娠哺乳期婦女禁用，注意避孕。

       B-伊洛前列素的批文持有情況

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。從上面信息看，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供應(yīng)商被拜耳一家所壟斷。

       C-伊洛前列素的目前注冊(cè)進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索到17條注冊(cè)進(jìn)度，顯示都已經(jīng)完成審評(píng)。從上面信息看，最初在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售此產(chǎn)品的是先靈制藥，后來(lái)由拜耳取代。

       D-伊洛前列素的臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況

       經(jīng)過(guò)檢索，目前在NMPA數(shù)據(jù)庫(kù)和丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)和伊洛前列素相關(guān)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息。

       1.4- 曲前列尼爾

       A-曲前列尼爾的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)

       根據(jù)NAMP數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢(xún)到曲前列尼爾的適應(yīng)癥是用于第1、4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者。注意事項(xiàng)：不良反應(yīng)有疼痛、腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴(kuò)張以及惡心等。

       B-曲前列尼爾的批文持有情況

       經(jīng)過(guò)檢索丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有企業(yè)持有有效狀態(tài)的批文。進(jìn)口批文一直由United Therapeutics Corporation持有，但是已經(jīng)過(guò)期。

       C-曲前列尼爾的目前注冊(cè)進(jìn)度

       上面信息來(lái)自丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索到22條注冊(cè)信息，除了United Therapeutics Corporation以外，國(guó)內(nèi)安徽兆科公司也在申請(qǐng)。從數(shù)據(jù)庫(kù)信息分析，安徽兆科公司的注射劑處于暫停審評(píng)狀態(tài)，顯示在補(bǔ)充藥理毒理試驗(yàn)，藥學(xué)專(zhuān)業(yè)和臨床專(zhuān)業(yè)都在待審評(píng)狀態(tài)。一旦安徽兆科完成相關(guān)資料補(bǔ)充，鑒于國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有合法供應(yīng)商的情況，估計(jì)會(huì)被優(yōu)先審評(píng)而快速上市，值得期待。

       D-曲前列尼爾的臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況

       從目前從丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的信息看，共有6條臨床試驗(yàn)信息。其中三項(xiàng)在招募受試者，2項(xiàng)已經(jīng)完成，一項(xiàng)由申報(bào)方主動(dòng)暫停。根據(jù)進(jìn)一步核實(shí)信息，上述臨床試驗(yàn)都是安徽兆科和聯(lián)合醫(yī)藥公司聯(lián)合進(jìn)行的。

       第二部分：鴻運(yùn)華寧的產(chǎn)品介紹和分析

       根據(jù)杭州鴻運(yùn)華寧公司的官網(wǎng)信息，其所開(kāi)發(fā)的CMA301采用自主構(gòu)建的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）抗體技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)靶向內(nèi)皮素受體A、用于肺動(dòng)脈高壓治療的抗體新藥。目前該藥已在澳大利亞完成了Ia期臨床試驗(yàn)，并同時(shí)在美國(guó)遞交了臨床注冊(cè)申請(qǐng)，將于近期開(kāi)展中、美國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。

       根據(jù)鴻運(yùn)華寧官網(wǎng)，GMA301結(jié)構(gòu)示意圖如下：

       另外，官網(wǎng)展示的GMA301的作用機(jī)理圖如下：

       根據(jù)杭州鴻運(yùn)華寧的官網(wǎng)介紹，GMA301的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GMA301能顯著降低食蟹猴動(dòng)物模型的肺動(dòng)脈收縮壓，顯著降低肺動(dòng)脈的內(nèi)膜增生、平滑肌肥厚增殖以及血管壁厚度，因此非常有望將肺動(dòng)脈高壓這一平均生存期不足3年的絕癥，轉(zhuǎn)變成長(zhǎng)期可控的慢性疾病。應(yīng)該說(shuō)這些研究結(jié)果醫(yī)藥行業(yè)充滿(mǎn)期待。

       另外，不僅臨床前試驗(yàn)結(jié)果喜人；而GMA301所展示的用藥便利性也是很具有優(yōu)勢(shì)的。 Ia期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GMA301安全性好，在人體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)21天，支持每月給藥1次，可極大提高患者的依從性，并有效減輕患者負(fù)擔(dān)?；谠趪?guó)外開(kāi)展臨床試驗(yàn)取得的結(jié)果，將可省去健康人試驗(yàn)環(huán)節(jié)，在中國(guó)直接開(kāi)展針對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的Ib期臨床試驗(yàn)。

       總結(jié)

       綜上所述，雖然國(guó)內(nèi)有多個(gè)產(chǎn)品可以治療肺動(dòng)脈高壓，但是適應(yīng)癥主要集中在WHO推薦分類(lèi)的1類(lèi)和4類(lèi)肺動(dòng)脈高壓，而對(duì)于WHO推薦分類(lèi)的2類(lèi)、3類(lèi)和5類(lèi)肺動(dòng)脈高壓患者，目前還沒(méi)有非常合適的治療藥物。杭州鴻運(yùn)華寧開(kāi)發(fā)的重組抗人內(nèi)皮素受體A人源化單克隆抗體（GMA301）雖然采用注射給藥途徑，但是半衰期長(zhǎng)達(dá)21天，可以減少給藥次數(shù)，明顯提高患者順從性。這一研發(fā)成果的推出和后續(xù)進(jìn)展，應(yīng)該會(huì)被患者、醫(yī)護(hù)人員和業(yè)界所關(guān)注。

       參考文獻(xiàn)：

       1、NMPA數(shù)據(jù)庫(kù)

       2、丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)

       3、FDA官網(wǎng)信息

       4、鴻運(yùn)華寧公司官網(wǎng)信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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