瑞德西韋（Remdesivir，圖一）想必這些天大家都耳熟能詳了，作為一款新型冠狀病毒（2019-nCoV）潛在的"特效藥"，其被寄予了厚望，而當(dāng)初作為埃博拉病毒（Ebola virus）治療藥物開發(fā)的它，本以為市場(chǎng)潛力有限，沒(méi)想到有望在新型冠狀病毒治療上顯神通，也算是給開發(fā)特殊病毒 藥物帶來(lái)了一些激勵(lì)。下面筆者就從其開發(fā)與合成工藝的調(diào)研結(jié)果做一個(gè)概述。
圖一 瑞德西韋（Remdesivir）結(jié)構(gòu)式
如圖一所示，瑞德西韋（Remdesivir）是一種核苷類似物，是一種RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp)抑制劑，其抗病毒的作用機(jī)制是通過(guò)抑制病毒核酸合成。1月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了該藥物用于美國(guó)首例新型冠狀病毒確診病例的治療情況，結(jié)果顯示患者在使用該藥物后疾病出現(xiàn)了大幅改善，由此獲得了國(guó)內(nèi)外巨大的關(guān)注，并迅速經(jīng)過(guò)我國(guó)批準(zhǔn)在我國(guó)啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)，也給我國(guó)新型冠狀病毒的治療帶來(lái)巨大的希望。
其實(shí)，如果你平時(shí)關(guān)注吉利德這家制藥公司的話，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，吉利德一直在致力于瑞德西韋（Remdesivir）這一類核苷類抗病毒 藥物的開發(fā)。更確切地說(shuō)，這些藥物都是殺結(jié)核菌素（Tubercidin，圖二（1））的衍生物。
圖二 殺結(jié)核菌素（Tubercidin）衍生進(jìn)行抗病毒 藥物開發(fā)
早在2012年，吉利德采用采用以下路線合成了一系列Tubercidin衍生物，發(fā)現(xiàn)該類分子對(duì)HCV病毒具有明顯的抑制作用。
圖三 抗病毒 藥物開發(fā)
仔細(xì)查閱文獻(xiàn)，會(huì)發(fā)現(xiàn)其實(shí)當(dāng)時(shí)吉利德就測(cè)試了該類分子對(duì)SARS冠狀病毒的效果，并發(fā)現(xiàn)3a這個(gè)化合物對(duì)SARS冠狀病毒抑制效果不錯(cuò)！看到這一活性數(shù)據(jù)，是否對(duì)瑞德西韋（Remdesivir）可以對(duì)抗新型冠狀病毒更有信心了？！
圖四 Tubercidin衍生物抗病毒活性
由于非洲埃博拉病毒的爆發(fā)，吉利德又基于此類母核，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成了大量Tubercidin衍生物來(lái)進(jìn)行抗埃博拉病毒 藥物開發(fā)。瑞德西韋（Remdesivir）便誕生于此時(shí)，2016年，權(quán)威期刊《Nature》還對(duì)其進(jìn)行了專題報(bào)道。期間，瑞德西韋（Remdesivir）的合成工藝也進(jìn)行了多次優(yōu)化，下面筆者為大家解讀一下。
圖五 瑞德西韋（Remdesivir）初始合成工藝
圖五是瑞德西韋（Remdesivir）初始合成工藝，該路線使用內(nèi)酯14和化合物15在正丁基鋰或者氫化鈉等強(qiáng)堿作用下發(fā)生糖苷化得到中間體16；中間體16中的羥基被氰基取代后得到中間體17；然后在三氯化硼作用下脫除芐基保護(hù)得到化合物4；化合物4與化合物化合物19縮合即可得到消旋產(chǎn)物4a。得到的為消旋產(chǎn)物是該路線最大的不足，這要求在最后一步不得不采取手性HPLC來(lái)進(jìn)行手性拆分得到光學(xué)純的化合物，這顯然不能滿足原料藥的大批量生產(chǎn)。
圖六 瑞德西韋（Remdesivir）二代合成工藝
因此，在初始合成工藝的基礎(chǔ)上，吉利德又開發(fā)瑞德西韋（Remdesivir）的二代合成工藝。新工藝中避免了使用丁基鋰、氫化鈉這樣的危險(xiǎn)試劑、優(yōu)化了各步驟產(chǎn)率，非常關(guān)鍵的是，在新的工藝中，研究人員發(fā)現(xiàn)中間體22a的兩種構(gòu)型在異丙醚中具有不同的溶解性，由此可以快速大量獲得手性純的中間體22b，這成功避免了終產(chǎn)物的手性拆分，為瑞德西韋（Remdesivir）的批量生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。（該二代工藝在Nature及Journal of Medicinal Chemistry兩次報(bào)道）
做為一款潛在的優(yōu)秀抗病毒 藥物，吉利德對(duì)其專利保護(hù)也是比較完善的，早在2011年的專利（WO2012012776A1）中，吉利德就對(duì)該化合物進(jìn)行了保護(hù)，此后，在美國(guó)、歐洲、日本、韓國(guó)以及我國(guó)等諸多國(guó)家和地區(qū)都進(jìn)行了專利保護(hù)，專利保護(hù)期限大多要到2031年，我國(guó)關(guān)于該化合物的專利（CN103052631B）在2015年獲得授權(quán)。由于處于專利保護(hù)期，很多人擔(dān)心如果瑞德西韋（Remdesivir）對(duì)新型冠狀病毒的臨床取得成功后，該藥物對(duì)于我國(guó)患者的可及性問(wèn)題。同時(shí)，有業(yè)內(nèi)人士指出，屆時(shí)或可啟動(dòng)藥品專利強(qiáng)制許可或其他合作模式。
此外，瑞德西韋（Remdesivir）用于新型冠狀病毒患者臨床試驗(yàn)，另一個(gè)大家關(guān)心的問(wèn)題應(yīng)該是瑞德西韋（Remdesivir）的安全性問(wèn)題。總的來(lái)說(shuō)，該藥物的安全性還是比較優(yōu)秀的。在該藥物一期臨床試驗(yàn)顯示：3-225mg靜脈注射單劑量爬坡試驗(yàn)，沒(méi)有觀察到和劑量相關(guān)的**，也沒(méi)有觀察到肝腎**。所有的不良反應(yīng)都保持在1級(jí)或2級(jí)。150mg/天靜脈注射重復(fù)給藥7-14天，受試者均耐受。
總之，做為一款安全、有效的抗病毒 藥物，瑞德西韋（Remdesivir）在新型冠狀病毒的治療效果上還是非常值得期待的。希望臨床試驗(yàn)的佳音早日到來(lái)，快速讓該藥物造福我國(guó)乃至世界的更多新型冠狀病毒患者。
參考資料：
1. Synthesis and antiviral activity of a series of 10-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2705-2707；
2. Practical synthesis of 10-substituted Tubercidin C-nucleoside analogs，Tetrahedron Letters 53 (2012) 484-486；
3. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys，Nature，2016；
4. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses，Journal of Medicinal Chemistry，2017；
5. 專利：WO2012012776A1、CN103052631B等。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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