病毒肆虐給人類帶來(lái)了巨大的災(zāi)難，HCV（丙型肝炎病毒）就是一種危害較大的病毒，與新冠病毒不同，其傳播主要依靠血液/體液。根據(jù)WHO（世衛(wèi)組織）估計(jì)，全球HCV感染患者多達(dá)1.7億。在我國(guó)，HCV陽(yáng)性率為0.7%-3.1%，患者人數(shù)約有3800萬(wàn)。由于病毒生物學(xué)特點(diǎn)、宿主免疫功能等因素，人體免疫很難有效清除HCV，使得多數(shù)HCV感染患者發(fā)展成慢性肝炎，更有一部分患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化甚至肝癌。因此，醫(yī)藥研發(fā)人員一直在進(jìn)行抗HCV藥物的開發(fā)。
圖一 抗病毒 藥物Glecaprevir結(jié)構(gòu)
2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了艾伯維（AbbVie）旗下復(fù)方丙肝新藥Mavyret上市，可治療所有6種亞型的丙肝，是一種泛基因型丙肝新藥。Glecaprevir便是Mavyret的主要成為之一，另一成分是pibrentasvir。該藥物每日只需服用一次，且無(wú)需額外服用利巴韋林，曾獲得FDA突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評(píng)資格等殊榮。為了滿足市場(chǎng)的需求，艾伯維（AbbVie）在Glecaprevir藥化合成路線的基礎(chǔ)上開發(fā)了其公斤級(jí)合成工藝。
圖二 Glecaprevir逆合成分析
Glecaprevir逆合成分析如圖二所示，首先根據(jù)酰胺鍵的形成將Glecaprevir分為中間體2和中間體3；其中，中間體2可以根據(jù)酰胺鍵的形成分為中間體7和中間體8，而中間體8可以由醛9合成得到；中間體3可以通過(guò)化合物4經(jīng)RCM關(guān)環(huán)反應(yīng)得到，進(jìn)一步，根據(jù)酰胺鍵形成可以將化合物4分為片段5和片段6。
根據(jù)逆合成分析，艾伯維（AbbVie）公司的研發(fā)人員首先對(duì)片段2進(jìn)行了合成（圖三）。他們以化合物10做為原料，經(jīng)過(guò)Boc氨基保護(hù)、烯烴轉(zhuǎn)化成醛得到化合物9；化合物在氟代試劑作用下可以得到氟代化合物11，在該步驟中會(huì)有大量副產(chǎn)物12生成，但好在副產(chǎn)物12在合適的條件下可以轉(zhuǎn)化回原料9并重復(fù)使用；然后，化合物11經(jīng)皂化反應(yīng)、以及與磺酰胺化合物7縮合、酸性條件下脫去Boc保護(hù)即可成功合成片段2。
圖三 片段2的合成
對(duì)于片段5的合成，研究人員以環(huán)氧環(huán)戊烷為原料，與丙烯醇在路易斯酸作用下開環(huán)得到化合物22，然后經(jīng)Ac保護(hù)羥基得到中間體23；由于中間體23是兩種旋光異構(gòu)體的混合物，研究人員采用了酶解法，選擇性脫除一種結(jié)構(gòu)的Ac保護(hù)得到需要的中間體14；中間體14與三 光 氣反應(yīng)得到酰氯產(chǎn)物25，產(chǎn)物25與氨基酸15縮合、成鹽即可合成片段5。
圖四 片段5的合成
為了合成片段6，研究人員使用溴代化合物30與乙醛酸乙酯31縮合得到中間體32；中間體32氧化可以得到化合物28，進(jìn)一步與鄰苯二胺縮合可以得到中間體33；中間體33經(jīng)過(guò)氯化亞砜Cl代后得到化合物27；化合物27被原料26親核進(jìn)攻取代后得到化合物34；然后，在酸性條件下脫去Boc保護(hù)基即可成功構(gòu)建片段6。
圖五 片段6的合成
接著，片段5和片段6在酰胺縮合劑作用下可以縮合得到中間體4；中間體4經(jīng)過(guò)RCM關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體35，在該步反應(yīng)中存在順式異構(gòu)體、二聚產(chǎn)物、原料與催化劑生成產(chǎn)物等多種副產(chǎn)物生成，研發(fā)人員經(jīng)過(guò)了諸多條件篩選，成功提高了反應(yīng)產(chǎn)率，并減少了副產(chǎn)物生成；并且，存在的順式副產(chǎn)物雖然分離困難，但可以在酯水解后經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶，可以讓中間體3的純度達(dá)到99%以上。最后，中間體3與片段2在縮合劑作用下反應(yīng)，并經(jīng)過(guò)重結(jié)晶即可得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物Glecaprevir。
圖六 Glecaprevir的合成
綜上，艾伯維（AbbVie）研究人員通過(guò)使用廉價(jià)的原料成功實(shí)現(xiàn)了Glecaprevir的合成。在工藝開發(fā)中，研究人員著重對(duì)RCM關(guān)環(huán)、氟代反應(yīng)等關(guān)鍵步驟進(jìn)行了優(yōu)化。值得一提的是，研究人員使用該工藝實(shí)現(xiàn)了Glecaprevir的單次41公斤合成，為Glecaprevir的市場(chǎng)供應(yīng)提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Development of the Enabling Route for Glecaprevir via Ring-Closing Metathesis，2020；
2. https://www.rxlist.com/mavyret-drug.htm#description
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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