CDE再次發(fā)文，真實世界證據(jù)持續(xù)引發(fā)行業(yè)關注?。ǜ桨咐?/h1>

熱門推薦： 兒科用藥 , 產(chǎn)品案例 , 真實世界證據(jù) ,

作者：zhulikou431  來源：zhulikou431

  2020-05-19

2020年5月18日，中國NMPA的CDE發(fā)文《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（征求意見稿）》，再次引發(fā)制藥行業(yè)關注。同時，制藥行業(yè)諸多技術人員在深思，是否真實世界證據(jù)還有更多待拓展的應用空間。本文匯總相關信息，為各位介紹真實世界證據(jù)（RWE）在中國制藥行業(yè)的應用情況。

       

       在2017-2018年間，美國FDA先后發(fā)布《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》等文件，打開了制藥行業(yè)和醫(yī)療器械行業(yè)研發(fā)和注冊領域的新通道。2019年5月，F(xiàn)DA發(fā)布指南《Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics》，此指南引發(fā)行業(yè)關注和討論，并進而讓業(yè)界人士開始審視過去漫長現(xiàn)實世界的知識、信息、數(shù)據(jù)和文獻，并開始被發(fā)掘以支持藥品和醫(yī)療器械的法規(guī)申報。

       根據(jù)FDA2019年5月技術指南，真實世界數(shù)據(jù)（RWD）包括：來自電子監(jiān)控記錄的數(shù)據(jù)；醫(yī)療說明和表格數(shù)據(jù)；產(chǎn)品和疾病登記機構的數(shù)據(jù)；患者治療產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，包括在家治療或者在其他分散診所治療產(chǎn)生的數(shù)據(jù)；來自其他可以提供健康咨詢的數(shù)據(jù)，例如移動健康器械等。同樣，根據(jù)FDA指南，真實世界證據(jù)（RWE）指的是：RWE是關于通過RWD分析而得出的醫(yī)療產(chǎn)品的用途、潛在利益或風險的臨床證據(jù)。

       在美國FDA發(fā)布相關技術指南后，世界各國藥政機構立即給與了高度關注，同時也引發(fā)制藥行業(yè)和醫(yī)療器械行業(yè)的重視和熱議。在2020年5月18日，中國NMPA的CDE發(fā)文《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（征求意見稿）》，再次引發(fā)制藥行業(yè)關注。同時，制藥行業(yè)諸多技術人員在深思，是否真實世界證據(jù)還有更多待拓展的應用空間。本文匯總相關信息，為各位介紹真實世界證據(jù)（RWE）在中國制藥行業(yè)的應用情況。

       第一部分：中國官方發(fā)布涉及真實世界證據(jù)法規(guī)介紹

       在2019年5月，F(xiàn)DA發(fā)布涉及真實世界證據(jù)（RWE）指南后，中國藥政官方陸續(xù)發(fā)布相關文件，匯總介紹如下：

       第二部分：真實世界證據(jù)對相關產(chǎn)品影響分析

       1.1- 依據(jù)真實世界證據(jù)獲批產(chǎn)品介紹

       A-美國艾爾建公司"青光眼引流管"

       2020年3月，NMPA發(fā)布《我國首個使用境內真實世界數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市》，其中提到：探索將臨床真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，2019年6月，國家藥監(jiān)局與海南省政府聯(lián)合啟動了海南臨床真實世界數(shù)據(jù)應用試點工作。該產(chǎn)品是試點的第一個產(chǎn)品，在注冊中使用了在海南博鰲樂城先行區(qū)收集的臨床真實世界證據(jù)進行人種差異評價，為國內首個通過該途徑獲批的產(chǎn)品。

       B-石藥集團歐意藥業(yè)的玄寧

       石藥集團的玄寧（馬來酸左旋氨氯地平片）最早于2003年在國內上市，之后積累了大量的臨床數(shù)據(jù)。 2013-2017年，石藥參與國家十二五重大新藥科技重大專項LEADER研究-研究馬來酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平在高血壓治療中的比較效果。 據(jù)悉，項目樣本量高達10000 余例。

       在2019年底，石藥集團的玄寧產(chǎn)品獲得美國FDA批準，以NDA身份登陸美國市場。依賴的就是過去多年在中國市場積累的大量真實世界證據(jù)。

       C-甲狀腺片

       在《關于征求289基藥目錄中的國內特有品種評價建議的通知》，CDE提到：甲狀腺片療效確切，不需要進行臨床試驗或者生物等效性試驗，但是需要在后續(xù)臨床使用過程中收集和補充真實世界證據(jù)，來支持藥品的臨床應用。

       1.2- 哪些產(chǎn)品將會大量使用真實世界證據(jù)

       A- 中藥產(chǎn)品

       中藥產(chǎn)品具有悠久的使用歷史和經(jīng)驗，安全性和療效具有廣泛認可的現(xiàn)實基礎。而同時，中藥產(chǎn)品的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)多來自人類現(xiàn)實實踐，不是來自嚴格設計和監(jiān)管的臨床試驗。這樣兩難的現(xiàn)實，導致很多有較好治療效果的中藥產(chǎn)品，不能被積極應用和推廣。

       現(xiàn)在，根據(jù)中國藥政部門發(fā)布的指導原則，真實世界證據(jù)可用于支持名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)。指導原則指出：對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發(fā)的新路徑。

       毫無疑問，隨著中藥產(chǎn)品真實世界證據(jù)的規(guī)范整理和發(fā)掘，會有很多臨床有價值，安全有保證的藥品實現(xiàn)價值提升。

       B- 罕見疾病研發(fā)領域

       不管是國外藥品研發(fā)領域，還是國內藥品研發(fā)領域，對于罕見病治療用藥的開發(fā)，都會遇到患者入組少、入組困難、開發(fā)成本過高導致項目進展緩慢的現(xiàn)實困境。傳統(tǒng)的臨床試驗需要一個試驗組和一個對照組。針對某些罕見病的臨床試驗，由于病例稀少導致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機對照試驗往往存在倫理問題。

       針對上述罕見病研發(fā)領域的現(xiàn)實困難，真實世界證據(jù)是一個不錯的候選手段。根據(jù)NMPA指導原則"真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策"部分明確指出，常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實世界研究有：使用真實世界數(shù)據(jù)獲得的結局或安全性數(shù)據(jù)的隨機臨床試驗，包括實用臨床試驗（PCT，介于RCT和觀察性研究之間的一種研究）設計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗。

       可以說，這些法規(guī)新的改革和調整，無疑會大大減少藥企的研發(fā)成本，加快罕見病新藥在國內的注冊上市，并進而為身處疾病折磨的患者提供希望。

       C- 兒科用藥

       與上面提到的罕見病藥物開發(fā)難度類似，藥物研發(fā)人員在設計和執(zhí)行以兒童為受試者的臨床研究面臨更多困難與挑戰(zhàn)，使得試驗難以開展或進展緩慢，因此，按照傳統(tǒng)臨床試驗的設計和研究方法，嚴重影響了兒童藥物的臨床可及性以及獲得足以評估兒童劑量合理性的數(shù)據(jù)。這也正是目前全球所共同面臨的兒童藥品短缺與超說明書用藥的重要原因之一。

       現(xiàn)在官方積極進行法規(guī)改革和探索，鼓勵企業(yè)積極應用真實世界研究的方法獲得可靠數(shù)據(jù)，并形成用于支持監(jiān)管決策的證據(jù)是諸多新方法和新技術中的一種，為兒童新藥研發(fā)、擴展兒童適應癥、完善兒童用藥劑量等提供支持。我們希望更多藥品研發(fā)企業(yè)積極行動，為哪些被病魔折磨的兒童患者盡快送去通往健康之路的希望。

       1.3- 采用真實世界證據(jù)失敗的產(chǎn)品案例

       Correvio 醫(yī)藥公司心臟復律藥 vernakalant在歐盟已經(jīng)上市十余年，但是在美國開展臨床期間導致一名患者死亡進而被FDA暫停或終止臨床試驗。經(jīng)過漫長的博弈和解釋，在2019年12月，Correvio 醫(yī)藥公司試圖將心臟復律藥 vernakalant再次提交NDA申請，但是被FDA專家委員會否決。這個案例說明，盡管此藥在歐盟有十余年的使用歷史，積累了豐富的真實世界證據(jù)，但是FDA專家鑒于雙方管理的差異，擔心真實世界證據(jù)的有效性而否決了藥品上市申請。

       此案例提醒所有試圖采用真實世界證據(jù)（RWE）的團隊，要充分評估自己提交的數(shù)據(jù)質量。

       第三部分：真實世界證據(jù)的技術要求特點

       根據(jù)NMPA在2020年1月發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》提到：真實世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關性和可靠性進行評估。

       1.相關性：評估真實世界數(shù)據(jù)是否與所關注的臨床問題密切相關，其重要因素包括但不限于：（1）是否包含與臨床結局相關的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學和臨床特征、協(xié)變量、隨訪時間、結局變量等；（2）臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；（3）真實世界數(shù)據(jù)中的患者對于研究的目標人群是否具有代表性；（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪時間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。

       2.可靠性：真實世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。（1）完整性：真實世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當數(shù)據(jù)缺失比例超過一定限度時，尤其涉及研究的關鍵變量時，例如影響研究結局的諸多重要預后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會加大研究結論的不確定性，此時，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)生真實世界證據(jù)。（2）準確性：數(shù)據(jù)的準確性極為重要，通常需要參照較權威的數(shù)據(jù)來源進行識別或驗證。數(shù)據(jù)元素和轉化數(shù)據(jù)的算法均應保證其正確。數(shù)據(jù)的準確性還反映在數(shù)據(jù)的一致性和合理性上，一致性包括數(shù)據(jù)庫內部的相關數(shù)據(jù)標準、格式和計算方法等必須一致；合理性包括變量數(shù)值的唯一性、合理的區(qū)間和分布、相關變量的預期依從關系以及時變型變量是否按預期改變等。（3）透明性：數(shù)據(jù)的來源、收集與治理的全過程應透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關鍵的暴露、協(xié)變量以及結局變量等應能追溯到源數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的透明性還包括數(shù)據(jù)的可及性、數(shù)據(jù)庫之間的信息共享和對患者隱私的保護方法的透明。（4）質量保證：真實世界數(shù)據(jù)的可靠性需考慮數(shù)據(jù)質量，質量保證的措施包括但不限于：數(shù)據(jù)收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關鍵數(shù)據(jù)點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數(shù)據(jù)有關的研究計劃、協(xié)議和分析計劃的時間安排；用于數(shù)據(jù)元素采集的技術方法是否充分，包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用和實驗室檢查數(shù)據(jù)的記錄、隨訪記錄、與保險數(shù)據(jù)的鏈接以及數(shù)據(jù)安全等。

       筆者根據(jù)自己的工作經(jīng)驗和認知，認為上面指導原則提到的真實世界證據(jù)（RWE）中需要引起中國藥品企業(yè)高度關注的問題在最終一點-質量保證。因為國家局在2015年7月22日啟動的臨床試驗數(shù)據(jù)核查所展示的現(xiàn)實情況是，中國過去由于對于臨床試驗監(jiān)管不力，臨床試驗數(shù)據(jù)質量堪憂。

       第四部分：真實世界證據(jù)在兒科用藥領域應用展望

       根據(jù)2020年5月發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（征求意見稿）》，在兒科用藥開發(fā)領域，真實世界證據(jù)可以在如下領域發(fā)揮作用：

       （1）提供安全性證據(jù)：對于上市前沒有開展過兒童臨床研究或兒童臨床研究數(shù)據(jù)較少的藥物，還存在著由于生長發(fā)育與器官成熟度不同，藥物在兒童中表現(xiàn)出的安全性特征可能不同于成人的問題，需要在上市后進行實際用藥人群的安全性觀察。

       （2）支持用藥方案優(yōu)化：此類模式的目的是從兒科臨床實際需要出發(fā)，細化目標治療人群特征，在藥物已有治療學證據(jù)的基礎上，設計進行優(yōu)化用藥方案的研究。研究結果用于擴充藥物臨床獲益人群，完善醫(yī)生處方及患者用藥方案，支持藥品說明書信息的更新。

       （3）長期臨床獲益的評價：在RCT中使用替代終點（如生物標志物）進行療效評估是部分兒童藥物關鍵注冊研究中允許采用的方法，尤其對于存在臨床迫切用藥需求且替代終點相對可靠的疾病領域。此類方法通常會伴隨或附加以真實治療環(huán)境中的臨床療效終點或終點事件為觀察指標的長期臨床獲益研究，以完善證據(jù)鏈。

       （4）提供劑量依據(jù)或驗證劑量合理性：通過真實世界證據(jù)，包括回顧性的醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和前瞻性的處方數(shù)據(jù)采集等，所提供的兒童劑量依據(jù)可以支持其說明書中相應內容的撰寫。

       總結

       綜上所述，雖然中國藥政當局和制藥行業(yè)剛剛開始嘗試使用和理解真實世界證據(jù)，但是我們也欣喜的看到，很多行業(yè)先行者已經(jīng)用自己的努力，為同仁展示了真實世界證據(jù)的價值和獲益。希望在人類過去漫長時間積累的寶貴數(shù)據(jù)，可以再次被發(fā)掘和應用，產(chǎn)生更大的效益。

       說明：本文不構成價值判斷和投資建議。

       參考文獻

       1- NMPA官網(wǎng)信息

       2- CDE官網(wǎng)信息

       3- FDA官網(wǎng)信息

       4- 丁香園insight數(shù)據(jù)庫

       5-EMA《Reflection Paper on Expectations for Electronic Source Data and Data Transcribed to Electronic Data Collection Tools in Clinical Trials》

       6- FDA《Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics》

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