目前，全球糖尿病患者多達(dá)4.63億，并在以驚人的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到7億。2019年，糖尿病造成的醫(yī)療開(kāi)支高達(dá)7600億美元，占成人治療總開(kāi)支的10%。在糖尿病中，以肥胖等因素導(dǎo)致的2型糖尿病居多。我國(guó)目前約有1.1億糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%。雖然目前有一系列的抗糖尿病藥物上市，但遠(yuǎn)未達(dá)到治療需求。因此，眾多研究人員一直在尋找開(kāi)發(fā)更有效的糖尿病治療藥物。
目前的許多研究證明，膽汁酸在葡萄糖代謝中發(fā)揮著重要作用，如機(jī)體血糖的降低與膽汁酸受體TGR5（G蛋白耦聯(lián)受體家族成員之一）的介導(dǎo)有關(guān)。單核-巨噬細(xì)胞中TGR5受體的激活可以降低由脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）引起的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）的分泌，抑制炎癥反應(yīng)，降低對(duì)胰島素的抗性從而緩解代謝功能的障礙。在腸道中，TGR5受體通過(guò)Gαs蛋白增加環(huán)腺苷-磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，cAMP進(jìn)一步促進(jìn)腸內(nèi)L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽（glucagonlike peptide 1，GLP-1）的分泌，刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，抑制了胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到降低血糖、調(diào)節(jié)糖代謝的效果，這說(shuō)明TGR5受體可以通過(guò)cAMP增加GLP-1的分泌。因此，TGR5激動(dòng)劑是糖尿病治療很有前景的藥物開(kāi)發(fā)方向。
圖一 新型TGR5激動(dòng)劑ZY12201結(jié)構(gòu)式
ZY12201是Cadila Healthcare公司開(kāi)發(fā)的一款新型TGR5激動(dòng)劑。該藥物目前已經(jīng)在體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)上證明對(duì)糖尿病治療的有效性。為了滿足進(jìn)一步的臨床前及臨床應(yīng)用需求Cadila Healthcare對(duì)該藥物分子的合成工藝進(jìn)行了進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。
圖二 ZY12201原始合成工藝
ZY12201的原始合成工藝如圖二所示，該工藝以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈為初始原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體2，所涉及步驟條件比較苛刻且操作繁瑣、分離困難，因此，四步總收率僅為56%。此外，該初始工藝涉及試劑昂貴、多步需要繁瑣的柱色譜純化、多步反應(yīng)不適用于100g以上規(guī)模制備等諸多問(wèn)題。因此，Cadila Healthcare公司在近期對(duì)其進(jìn)行了工藝改進(jìn)。
圖三 ZY12201改進(jìn)工藝路線
在ZY12201改進(jìn)工藝路線中，研究人員使用了廉價(jià)的2-（3,4-二甲氧基苯基）-丙酮作為初始原料，初始原料于碘 甲 烷 反應(yīng)，得到二甲基化產(chǎn)物2，產(chǎn)率高達(dá)93%，處理上也僅需硅膠短柱過(guò)濾。然后，化合物2用四丁基三溴化銨進(jìn)行α-溴化反應(yīng)，以高收率得到了溴代化合物3。用六亞甲基四胺（HMTA）可直接將化合物3轉(zhuǎn)化為中間體5。但是，HMTA條件存在產(chǎn)率低、且會(huì)產(chǎn)生難以除去的雜質(zhì)等問(wèn)題。因此，研究人員采取了先將化合物3轉(zhuǎn)化為疊氮化合物4，然后氫化還原得到中間體5，兩步產(chǎn)率分別高達(dá)94%、96%。接著，中間體5與1-氟-4-異硫氰酸苯反應(yīng)得到硫脲衍生物6；硫脲衍生物6在沸騰的乙酸中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)可得到前體化合物7；該兩步反應(yīng)優(yōu)化后的產(chǎn)率分別為61%、77%。
圖四 10a的合成路線與優(yōu)化
在原始工藝中，化合物7是先與二溴乙烷反應(yīng)，然后與咪唑取代的苯酚縮合，該方法產(chǎn)率低，不便于規(guī)模化生產(chǎn)；而在新的工藝中，研究人員首先以咪唑8為原料合成了中間體10a（圖四）。然后使用10a與中間體7縮合，成功提高了產(chǎn)率（80%）。
圖五 ZY12201單晶分析
在本次報(bào)道中，Cadila Healthcare公司還成功拿到了ZY12201的單晶結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了分析。
總的來(lái)說(shuō)，優(yōu)化工藝的關(guān)鍵在于中間體2和10a的合成路線優(yōu)化，并省去了多個(gè)步驟柱層析的使用。優(yōu)化后的新工藝成功將合成路線從11步縮短到了7步；總收率從9%提高到了32%。該工藝為ZY12201的藥物開(kāi)發(fā)及未來(lái)臨床應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Practical and Efficient Synthesis of 2-Thio-imidazole DerivativeZY12201: A Potent TGR5 Agonist, 2020;
2. IDF Diabetes Atlas, 9th ed.; International Diabetes Federation: Brussels, Belgium, 2019; http://www.diabetesatlas.org.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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