近日諾華（Novartis）公司宣布，一項針對asciminib(ABL001，圖一)的三期臨床研究（ASCEMBL）達到了主要終點。該臨床研究是一項多中心、開放標簽、隨機臨床試驗，比較了asciminib與bosutinib治療費城染色體陽性（Ph+）慢性期慢性粒細胞白血病（CML-CP）的療效，入組患者之前至少接受過2次酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，且表現(xiàn)耐藥或者對藥物不耐受。臨床研究結(jié)果顯示：在24周主要分子反應(yīng)(MMR)率方面，asciminib明顯優(yōu)于bosutinib。
圖一 asciminib結(jié)構(gòu)式
asciminib是諾華旗下一款新型的別構(gòu)抑制劑，靶點是ABL肉豆蔻?？诖⊿TAMP）。近年來，該類藥物（別構(gòu)抑制劑）被認為是克服TKI耐藥和不耐受最有前景的藥物開發(fā)方向之一。從定義來講，別構(gòu)抑制劑是導(dǎo)致別構(gòu)導(dǎo)致酶活性降低的物質(zhì)。一般地，酶分子的非催化部位與某些化合物以非共價可逆地結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象的改變，進而改變酶活性狀態(tài)，稱作酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)；有該類調(diào)節(jié)作用的酶稱作別構(gòu)酶；而能使酶分子發(fā)生別構(gòu)作用的物質(zhì)稱作別構(gòu)劑。如因別構(gòu)導(dǎo)致酶活性增加的物質(zhì)稱作別構(gòu)激活劑，反之稱作別構(gòu)抑制劑。asciminib就是一個典型的別構(gòu)抑制劑。
據(jù)悉，很長一段時間里，慢性髓性白血病患者的生存期僅為3-5年，且會迅速從慢性白血病轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性、致命性的急性白血病。直到2001年靶向Abl1的ATP結(jié)合活性位點藥物--Gleevec(imatinib)問世，慢性髓性白血病十年生存率提升到了84%，大大改變了治療現(xiàn)狀，但仍然存在多數(shù)患者需要持續(xù)使用強效激酶抑制劑等問題，使得慢性髓性白血病藥物的開發(fā)陷入了瓶頸期，直到別構(gòu)抑制劑的出現(xiàn)打破了這一瓶頸。
諾華（Novartis）公司最初在2017年公布了靶向Abl1致癌融合藥物asciminib(ABL001)的試驗數(shù)據(jù)。諾華公司的研發(fā)人員指出，一般靶向Abl1的分子設(shè)計都針對直接結(jié)合活性位點，而asciminib靶向的是激酶非活性位點，作用機制類似蛋白調(diào)控的自然機理，是在蛋白尾端加入一條脂肪鏈。
早期臨床研究顯示，對其他激酶抑制劑耐藥或不耐受的患者使用asciminib后，腫瘤可以得到有效抑制。同是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，將asciminib與nilotinib聯(lián)用（即別構(gòu)抑制劑+活性位點抑制劑）可在治療上起到互補作用，可有效控制癌癥的進展，并在結(jié)束用藥后不易復(fù)發(fā)。2019年第七屆美國血液腫瘤學(xué)會年會（SOHO 2019）公布了asciminib+imatinib（伊馬替尼）對既往≥2種TKIs耐藥/不耐受的慢性粒細胞白血病患者的治療作用，結(jié)果顯示該聯(lián)合療法具有優(yōu)秀的療效，且具有較好的安全性/耐受性
與此同時，一項公布在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》的臨床研究評估了asciminib單藥在費城染色體陽性（Ph+）白血病患者中的安全性和療效。該臨床研究招募了150名患者（141名處于慢性期、9名處于加速期），這些患者之前至少接受了兩種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的治療。入組人員每日一次或兩次接受asciminib治療，劑量范圍為10-200 mg，中位隨訪時間14個月。結(jié)果顯示，asciminib治療的臨床反應(yīng)持久，且具有較好的耐受性和療效。
由此可見，asciminib單藥或與其他藥物（如nilotinib、imatinib）聯(lián)用治療慢性粒細胞白血病具有很好的療效和安全性。此次asciminib三期臨床研究獲得積極結(jié)果，必將加速其上市步伐，讓我們拭目以待。
參考資料：
1. https://www.targetedonc.com/view/novel-stamp-inhibitor-asciminib-meets-primary-end-point-in-phase-3-study-of-chronic-myeloid；
2. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-continues-innovate-cml-long-term-treatment-free-remission-results-following-tasigna-use-and-promising-combination-data-investigational-compound；
3. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-novel-stamp-inhibitor-asciminib-abl001-meets-primary-endpoint-phase-iii-chronic-myeloid-leukemia-study;
4. a Novel and Specific BCR-ABL1 Inhibitor, Plus Imatinib in Previously Treated Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients: Phase 1 Study Results. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, 2019；
5. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med， December 12, 2019.
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