肝細(xì)胞癌（HCC）是 常見的原發(fā)性肝 臟惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的80%以上。在全球，肝癌分別是男性和女性中第五和第七大常見癌癥，和第三和第六大癌癥相關(guān)死亡病因。由于預(yù)后不佳，肝細(xì)胞癌的死亡率幾乎與發(fā)病率相同。一般地，肝癌患者確診時(shí)通常已經(jīng)到晚期，這意味著一些治療（如外科切除、肝移植）僅適用于一小部分患者。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于肝癌一線治療藥物只有索拉非尼（sorafenib）和瑞格非尼（regorafenib），且這兩款藥物僅能使中位生存期延長10-12周。近來興起的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如nivolumab和pembrolizumab）也尚處于開發(fā)早期，一般用于二線治療。鑒于多數(shù)肝癌患者缺乏有效的治療手段且生存率很低，新型肝癌藥物的開發(fā)成為了迫切需求。
圖一 他汀類藥物改善肝細(xì)胞癌（HCC）
已經(jīng)開展的多個(gè)臨床前和臨床研究顯示，他汀類藥物的使用與多種癌癥相關(guān)死亡率的降低有關(guān)，包括肝細(xì)胞癌（HCC）。對于病毒相關(guān)的肝細(xì)胞癌（HCC），一項(xiàng)涉及328946名HBV感染患者(肝細(xì)胞癌發(fā)生率為310.4/100000)的調(diào)查顯示，肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生率與他汀類藥物的使用呈負(fù)相關(guān)。相似地，針對HCV感染的大范圍調(diào)查顯示，肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降與他汀類藥物的使用密切相關(guān)。這些研究顯示，他汀類藥物的使用有助于改善HBV和HCV相關(guān)的肝細(xì)胞癌（HCC）。
圖二 他汀類藥物改善肝細(xì)胞癌（HCC）潛在機(jī)制
如圖二所示，辛伐他汀（Simvastatin）對人肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞（Huh6）和HepG2細(xì)胞均表現(xiàn)出了劑量依賴性抑制作用。除了抑制腫瘤細(xì)胞增值（Tumor cell proliferation），目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物改善肝細(xì)胞癌（HCC）潛在機(jī)制還包括：促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡（Tumor cell apoptosis）、抑制血管生成（Angiogenesis）、抗腫瘤細(xì)胞侵襲（Tumor cell invasion）、抗炎（Inflammation）、抗肝纖維化（Liver fibrosis）以及影響HCV病程（HCV pathogenesis）等。
圖三 他汀類藥物影響癌癥機(jī)制
具體來說，如圖三所示，現(xiàn)有現(xiàn)就顯示西立伐他?。╟erivastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）可以抑制腫瘤增殖。其中，立伐他?。╟erivastatin）可以阻斷Ras和Rho介導(dǎo)的細(xì)胞增殖；洛伐他?。╨ovastatin）可以抑制蛋白酶體通路的激活，從而導(dǎo)致p21和p27穩(wěn)定；同時(shí)，洛伐他?。╨ovastatin）可以阻斷G1/S和G2/M轉(zhuǎn)換，從而阻滯細(xì)胞周期；辛伐他?。╯imvastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）聯(lián)合可以抑制肝星狀細(xì)胞增殖以及膠原穩(wěn)態(tài)水平。
其次，可誘導(dǎo)凋亡的他汀類藥物中，氟伐他汀(fluvastatin) 、辛伐他?。╯imvastatin）以及洛伐他?。╨ovastatin）可下調(diào)MVA通路以及抑制小G蛋白的異戊二烯化修飾；辛伐他?。╯imvastatin）可通過下游超氧化介導(dǎo)激活JNK通路來對RhoA and Rac1 GTPases進(jìn)行非經(jīng)典調(diào)節(jié)；同時(shí)，辛伐他?。╯imvastatin）具有激活Bax與下調(diào)BCL-2的作用；洛伐他?。╨ovastatin）可激活caspase，以及抑制BCL-2和上調(diào)Bax（通過調(diào)節(jié)MEK-ERK通路）；阿托伐他汀（atorvastatin）可激活肝星狀細(xì)胞中caspase-9和caspase-3；氟伐他汀(fluvastatin)和塞來昔布（celecoxib）聯(lián)用可上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21（Waf1/Cip1），下調(diào)pAkt、髓細(xì)胞白血病1（Mcl1）和survivin蛋白。
此外，影響血管新生和腫瘤細(xì)胞侵襲的他汀類藥物有：西立伐他?。╟erivastatin）、 阿托伐他?。╝torvastatin）和辛伐他汀（simvastatin）；影響HCV病程的有洛伐他?。╨ovastatin）；抑制胚胎干細(xì)胞增殖的有辛伐他?。╯imvastatin）；抑制Myc磷酸化和活化的有阿托伐他?。╝torvastatin）。
綜上，我們可以看到，他汀類藥物有助于改善肝癌已經(jīng)獲得大量的臨床和科研實(shí)驗(yàn)證實(shí)。未來，可以基于他汀類藥物，通過老藥新用、聯(lián)用、結(jié)構(gòu)修飾等多種途徑進(jìn)行新型肝癌藥物開發(fā)?？梢韵嘈?，他汀類藥物定會不斷給我們帶來新的驚喜。
注：文章插圖出自參考文獻(xiàn)1
參考文獻(xiàn)：
1. Hepatocellular Carcinoma and Statins，2020；
2. Systematic review with network meta-analysis: statins and risk of hepatocellular carcinoma，2016；
3. The immunology of hepatocellular carcinoma，2018.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
