近期，媒體所關(guān)注的日本小林化工交叉污染事件，再次給制藥界敲響了警鐘。由于媒體多有報道，這里只是簡單描述事件經(jīng)過：小林化工是日本福井縣的一家制藥公司，主要生產(chǎn)治療腳癬等的藥品，此次事件涉及的產(chǎn)品為伊曲康唑片，在生產(chǎn)的過程中混入了睡眠誘導劑成分"利馬扎封鹽酸鹽水合物"，目前已導致1名服用了該處方藥的患者10日死亡，133起意識消失和記憶喪失等癥狀。其中，確認住院（含已出院）的有34起，疑似受服藥影響的汽車等駕駛事故共有16起?，F(xiàn)該企業(yè)對超過9萬片的伊曲康唑片進行自主召回，同時也對其他規(guī)格的伊曲康唑片進行了召回。
根據(jù)上面所引用的各媒體報道的信息，小林化工所發(fā)生的交叉污染事件，是制藥行業(yè)在2020年發(fā)生的一起嚴重違反GMP和操作規(guī)程的藥害事件，也再次給各國制藥界敲響了警鐘：任何時候，不要對于生產(chǎn)管理荒于管理；任何時候，不要對交叉污染風險無動于衷。
1962年在美國誕生的藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范制度（簡稱GMP）是制藥行業(yè)用于規(guī)范管理、防范污染風險、交叉污染風險和人為差錯的一項重要規(guī)范。自GMP制度誕生以來，迅速被各國制藥行業(yè)和監(jiān)管部門所重視，并逐步成為制藥行業(yè)的強制規(guī)范和基本準則。
中國自1998年開始有別于過去落后的藥政體系的建設，其中一項重要制度就是強制執(zhí)行GMP（1998版）。隨著法規(guī)不斷發(fā)展和完善，又在2011年3月實施了修訂后的GMP（2010年修訂版）。這些規(guī)范和制度的強制實施，毫無疑問對于提高中國制藥行業(yè)規(guī)范水平，保證藥品質(zhì)量、降低用藥風險發(fā)揮了巨大作用。
例如，中國GMP（2010年修訂版）對于污染和交叉污染有明確的規(guī)定：
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章節(jié)條款 |
內(nèi)容 |
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第三條 |
本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。 |
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第二十九條 |
所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。 |
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第三十八條 |
廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。 |
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第三十九條 |
應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。 |
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第四十六條 |
為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求： （一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告； （二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口； （三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開； （四）生產(chǎn)某些激素類、細胞**類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑 則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理； （六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。 |
從上面這些條款可以看出，為了在規(guī)避生產(chǎn)環(huán)節(jié)、內(nèi)包裝環(huán)節(jié)和外包裝環(huán)節(jié)的交叉污染和混淆的風險，法規(guī)從廠區(qū)選址、人員培訓、衛(wèi)生管理、潔凈空調(diào)系統(tǒng)設計等方面進行了多項規(guī)定，以規(guī)避交叉污染的風險發(fā)生。
盡管各國GMP都對污染和交叉污染進行了類似規(guī)定，但是為了指導制藥行業(yè)對各類交叉污染進行更強有力的管控，各國藥政部門還出臺了很多技術(shù)指南，為制藥行業(yè)提供技術(shù)指導。
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發(fā)布機構(gòu) |
指南名稱 |
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EMA |
《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》 |
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EMA |
《Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’》 |
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PIC/S |
《INSPECTION OF HEALTH BASED EXPOSURE LIMIT (HBEL) ASSESSMENTS AND USE IN QUALITY RISK MANAGEMENT》 |
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PIC/S |
《QUESTIONS AND ANSWERS ON IMPLEMENTATION OF RISK-BASED PREVENTION OF CROSS- CONTAMINATION IN PRODUCTION AND ‘GUIDELINE ON SETTING HEALTH-BASED EXPOSURE LIMITS FOR USE IN RISK IDENTIFICATION IN THE MANUFACTURE OF DIFFERENT MEDICINAL PRODUCTS IN SHARED FACILITIES’》 |
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FDA |
《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination》 |
為了讓更多行業(yè)同仁重視藥品生產(chǎn)管理，并強化對污染和交叉污染風險的防控力度，下面匯總一下制藥行業(yè)曾經(jīng)發(fā)生的交叉污染事件，希望各位同仁保持警惕、警鐘長鳴。
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發(fā)生時間 |
涉及企業(yè) |
主要情況 |
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2006年 |
齊齊哈爾第二制藥廠 |
齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”導致患者死亡的事件。經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)私自替換輔料，采用二甘醇代替了丙二醇。 |
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2007年 |
上海華聯(lián)制藥廠 |
對上海醫(yī)藥集團有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷的藥物損害事件的原因進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)是因為在生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿混入這兩種藥品，導致了多個批次的藥品被污染。 |
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2019年8月 |
西班牙Farma-QuímicaSurSL |
16名孩童服用的藥物是奧美拉唑（口服胃腸劑），用藥后，患者均出現(xiàn)不適癥狀，臉部長出大量毛發(fā)，被確診為多毛癥（俗稱“狼人綜合癥”）。 據(jù)查，藥品內(nèi)含有的米諾地爾成分，有減緩掉發(fā)、禿發(fā)，促進毛發(fā)再生的作用。 |
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2019年11月 |
甘肅蘭州的中牧蘭州生物藥廠 |
在獸用布魯氏菌**生產(chǎn)過程中使用過期消毒劑，致使生產(chǎn)發(fā)酵罐廢氣排放滅菌不徹底，攜帶含菌發(fā)酵液的廢氣形成含菌氣溶膠，生產(chǎn)時段該區(qū)域主風向為東南風，蘭獸研處在中牧蘭州生物藥廠的下風向，人體吸入或粘膜接觸產(chǎn)生抗體陽性，造成蘭獸研發(fā)生布魯氏菌抗體陽性事件。 |
從上面這些觸目驚心的案例可以看出，每次藥害事件的發(fā)生，都和涉案企業(yè)管理混亂、沒有嚴格遵守GMP和公司內(nèi)部管理制度有關(guān)。隨著新版《藥品管理法》的修訂和實施，政府和藥監(jiān)部門對于各類藥品違反案件處罰會更加堅決和迅速；希望各位制藥同仁始終把藥品質(zhì)量、患者安全放在工作第一位，時刻繃緊質(zhì)量管理和風險防范的這根弦，避免發(fā)生和小林化工事件類似的悲劇。
參考文獻
1- NMPA資料
2- EMA資料
3- PIC/S資料
4- 西班牙藥政官網(wǎng)信息
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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