2020年由于受到新冠疫情的影響，制藥行業(yè)國際間的GMP合規(guī)檢查明顯減少。由于各國防疫政策限制和交通受阻，國際檢查不僅僅頻率下降，檢查方式也多采用書面設(shè)計或者遠程審計。下面筆者匯總和盤點2020年度中美歐三方的檢查數(shù)據(jù)，并對2021年檢查趨勢的發(fā)展進行預(yù)測，希望可以為制藥同仁提供借鑒。
第一部分：FDA檢查數(shù)據(jù)匯總分析
2020年FDA對于境外企業(yè)檢查也因為疫情影響，明顯減弱。從目前公布數(shù)據(jù)看，F(xiàn)DA主要把精力集中于美國境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)檢查。根據(jù)FDA官網(wǎng)最新公開的數(shù)據(jù)，在2020年度FDA對6家對中國企業(yè)簽發(fā)了警告信，相比于2019年的15封警告信、2018年19封警告信、2017年22封警告信，數(shù)量明顯減少。
表1：2020年FDA對中國企業(yè)發(fā)出的警告信一覽表
從這些警告信中，我們可以看到一些日化和醫(yī)療產(chǎn)品企業(yè)的GMP水平仍有待提高，如警告信中提到在產(chǎn)品的QC檢測及質(zhì)量管理方面有諸多缺陷。這些缺陷在多個公司的警告信中存在共性趨勢：如未對每批藥品進行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z測，以確定其符合藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括每種活性成分的鑒別和含量；放行之前并未檢測藥品其所標(biāo)示的某些活性成分，某些產(chǎn)品缺少鑒別和含量檢測等等。
在2020年度，F(xiàn)DA對印度企業(yè)簽發(fā)的警告信數(shù)量要多于中國企業(yè)。但是如果仔細分析，發(fā)現(xiàn)這些警告信所涉及的現(xiàn)場檢查多發(fā)生在2019年度，也就是新冠疫情爆炸之前。
第二部分：歐盟不符合報告（NCR）數(shù)據(jù)分析
根據(jù)歐盟GMP數(shù)據(jù)庫公布的數(shù)據(jù)，2020年歐盟共簽發(fā)了四份不合格報告，涉及的國家包括瑞士、奧地利、波蘭和印度。
表2 ：2020年歐盟不合格報告一覽表
通過對上面這些NCR（不合規(guī)報告）進行匯總分析，主要缺陷包括：
◆ 潔凈區(qū)空氣質(zhì)量控制不足，空氣處理系統(tǒng)驗證不完整，無菌過濾操作驗證不完整； 一些生產(chǎn)線培訓(xùn)基灌裝頻率不足（每年少于2次）； 培訓(xùn)基灌裝時發(fā)生的偏差未及時處理； 偏差管理不足等；雖然公司的質(zhì)量體系在正常運行，但缺乏管理監(jiān)督，因此整體判斷公司的無菌生產(chǎn)管理不符合GMP。
◆ 公司持有的生產(chǎn)許可資質(zhì)是有限的，根據(jù)公司的CAPA評估，不能延長其有效期。另外無法解決供應(yīng)商確認(rèn)、變更管理、偏差管理、設(shè)備確認(rèn)、計算機系統(tǒng)驗證以及文件規(guī)范方面的主要系統(tǒng)缺陷。
◆ 未采取措施防止微生物和霉菌污染，交叉污染以及在監(jiān)測和質(zhì)量控制過程中未對污染進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查。 設(shè)備和廠房未能正確清潔和維護。 制造商沒有足夠的存儲區(qū)域來確保生產(chǎn)過程中藥品的受控條件。
◆ 物料管理方面包括標(biāo)簽可追溯性、存儲條件、分發(fā)和清潔，對原料、中間體、溶劑和回收溶劑的有害生物控制不符合EU GMP標(biāo)準(zhǔn)。未能在多用途設(shè)施中減輕交叉污染的風(fēng)險；并且不知道在采樣、分配和合成領(lǐng)域引入新的化學(xué)實體之前應(yīng)采取的必要措施。溶劑的回收沒有適當(dāng)?shù)墓芾砗陀涗洠鍧嶒炞C及工藝驗證有缺陷。關(guān)鍵偏差和主要偏差未有效處理。
隨著新冠肺炎疫情持續(xù)發(fā)展，歐盟跨國檢查也受到影響。因此歐盟發(fā)布遠程審計指南，鼓勵各成員國積極采用新的審計手段以確保藥品生產(chǎn)企業(yè)符合EU GMP。例如，德國對浙江京新采用遠程審計，最后確認(rèn)浙江京新符合EU GMP。
第三部分：NMPA檢查數(shù)據(jù)匯總
NMPA每年都有自己的年度藥品境外檢查計劃。隨著新冠疫情的發(fā)布，NMPA下屬的CFDI并未發(fā)布自己的2020年度境外檢查計劃，估計是根據(jù)上一年度遺留計劃和結(jié)合風(fēng)險評估確定的最新檢查任務(wù)。
根據(jù)國家藥監(jiān)局的公告，2020年8月國家藥監(jiān)局暫停了進口日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO., LTD.的鹽酸甲氧那明，各口岸所在地藥品監(jiān)督管理部門暫停發(fā)放該產(chǎn)品的進口通關(guān)單。主要原因是日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO.,LTD.不接受國家藥品監(jiān)督管理局對其鹽酸甲氧那明生產(chǎn)現(xiàn)場的現(xiàn)場檢查，依據(jù)《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》，視為拒絕檢查情形，直接判定為該企業(yè)生產(chǎn)過程不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。
另外，2020年9月國家藥監(jiān)局暫停進口、銷售和使用POLICHEM S.R.L.硝呋太爾片和硝呋太爾陰道片，主要原因是在國家藥監(jiān)局對該公司進行的境外檢查中發(fā)現(xiàn)硝呋太爾片產(chǎn)品存在企業(yè)未能按要求對檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷提交整改計劃并進行有效整改的問題，硝呋太爾陰道片產(chǎn)品種存在實際工藝與申報工藝不完全一致，影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等的問題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。
不僅如此，在新冠疫情爆發(fā)初期，由于中國境內(nèi)出差也受到影響，因此CFDI的很多現(xiàn)場核查工作也受到影響。為了彌補這些差距并持續(xù)推進工作，CFDI和各省局核查機構(gòu)積極合作，采取多樣方式來完成2020年度核查任務(wù)。
在2020年12月7日，CFDI發(fā)布《核查中心2020年藥品注冊聯(lián)合核查工作進展情況（截至11月底）》，展示了最新境內(nèi)核查數(shù)據(jù)：
第四部分：未來情況預(yù)測
通過對上面數(shù)據(jù)匯總和分析，預(yù)測2021年境內(nèi)外檢查情況，將展示如下特點：
第一． 更多機構(gòu)將采用書面審計或者遠程審計方式來完成合規(guī)任務(wù)，例如FDA、EU和WHO。
第二． 當(dāng)企業(yè)接收書面審計或者遠程審計后，如果符合要求，證書有效期也會縮短。例如暫定為1年有效期。
第三． 中國CFDI對境內(nèi)企業(yè)檢查將保持常態(tài)化。
第四． 中國CFDI對境外檢查，在2021年上半年還會采用書面審計為主的方式；將在2021年下半年逐步采用現(xiàn)場檢查的方式。
參考文獻
1- NMPA官網(wǎng)數(shù)據(jù)
2- CFDI官網(wǎng)數(shù)據(jù)
3- EMA官網(wǎng)數(shù)據(jù)
4- FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)
5- WHO官網(wǎng)數(shù)據(jù)
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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