在2021年1月份，FDA繼續(xù)秉持公開(kāi)透明的工作原則，發(fā)布了2021年度CDER的指南修訂和制訂工作計(jì)劃《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2021》。從這份年度工作計(jì)劃中，可以看出FDA將在多個(gè)監(jiān)管領(lǐng)域啟動(dòng)指南文件的修訂和制訂工作，并進(jìn)一步影響國(guó)際制藥行業(yè)。筆者通過(guò)對(duì)這份文件的整體解讀和重點(diǎn)解讀，希望可以為中國(guó)制藥同仁提供借鑒。

       第一部分：2021年度指南整體工作安排

       根據(jù)這份指南的工作計(jì)劃，我們可以看到，在2021年度，F(xiàn)DA將在多個(gè)領(lǐng)域?qū)Χ喾葜改衔募?dòng)修訂和制訂計(jì)劃。信息梳理參見(jiàn)下表：

       根據(jù)上面表格統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)在2021財(cái)年FDA將修訂和制訂105份指南；評(píng)估每個(gè)月要發(fā)布9份文件，應(yīng)該說(shuō)，這個(gè)工作量不低。

       第二部分：重點(diǎn)指南和領(lǐng)域介紹

       ◆ 生物類(lèi)似藥被持續(xù)關(guān)注

       因?yàn)槊绹?guó)境內(nèi)持續(xù)高啟的醫(yī)保費(fèi)用，F(xiàn)DA也想通過(guò)推動(dòng)生物類(lèi)似藥不斷上市來(lái)提高競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)而減輕醫(yī)保費(fèi)用壓力。但是由于美國(guó)FDA對(duì)于生物類(lèi)似藥的使用采用更嚴(yán)格的政策，因此一個(gè)生物類(lèi)似藥獲得批準(zhǔn)后，不能直接和參比生物制品進(jìn)行替代使用。生物類(lèi)似藥要想替代參比生物制品，必須按照Interchangeable Biological Product的要求來(lái)研發(fā)和申報(bào)，才可能在獲得批準(zhǔn)后，和參比生物制品進(jìn)行臨床使用的互換。為了指導(dǎo)行業(yè)研發(fā)生物類(lèi)似藥和可以互換的生物制品，F(xiàn)DA將發(fā)布指南《Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products》，對(duì)相關(guān)技術(shù)進(jìn)行規(guī)定。

       ◆ 臨床藥理學(xué)多個(gè)領(lǐng)域有變化

       為了指導(dǎo)制藥企業(yè)在臨床研發(fā)中合理選擇藥物劑量，F(xiàn)DA將發(fā)布《Dose Selection in Drug Development》解釋這個(gè)問(wèn)題；應(yīng)該說(shuō)，對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)，這是一個(gè)值得關(guān)注的方向。另外，藥物在臨床使用時(shí)往往處于復(fù)雜的環(huán)境，會(huì)存在多種藥物共用的情況。為了指導(dǎo)企業(yè)評(píng)估多藥物共用的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA將發(fā)布指南《Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins》來(lái)解釋工作思路。

       ◆ 仿制藥領(lǐng)域有多項(xiàng)工作值得關(guān)注

       首先，為了指導(dǎo)制藥企業(yè)提高申報(bào)質(zhì)量，在過(guò)去FDA已經(jīng)發(fā)布了三份RTR指南。在這份最新的工作計(jì)劃中，F(xiàn)DA將繼續(xù)發(fā)布2份RTR指南：《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。毫無(wú)疑問(wèn)，這些被稱為槍斃性條款的指南，必將引發(fā)中國(guó)制藥行業(yè)關(guān)注。

       再者，仿制藥一致性概念將被強(qiáng)化和深度解釋。中國(guó)已經(jīng)啟動(dòng)6年多的一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目其實(shí)題目是錯(cuò)誤的，不應(yīng)該叫"質(zhì)量和療效一致性"，而應(yīng)該稱為"療效一致性評(píng)價(jià)"；因?yàn)榉轮扑庂|(zhì)量屬性可以和參比藥品質(zhì)量屬性可以不一致。對(duì)于口服普通制劑，為了證明仿制藥和參比藥品的療效一致性，可以采用BE試驗(yàn)，甚至采用驗(yàn)證性臨床來(lái)證明一致；對(duì)于其他藥品，怎么判斷治療效果一致性呢？FDA新指南《Evaluation of Therapeutic Equivalence》會(huì)給出最新認(rèn)知。

       最后，皮膚用藥的Q3特征將被給予最新認(rèn)知。在注射劑一致性評(píng)價(jià)中，行業(yè)普遍認(rèn)知是最少達(dá)到Q1/Q2標(biāo)準(zhǔn)；而在某些特殊藥品中，Q3標(biāo)準(zhǔn)也被提及。對(duì)于皮膚用藥如何判斷Q3，Q3對(duì)于皮膚用藥的研發(fā)決策有什么影響，F(xiàn)DA指南《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》將給出最新答案。

       ◆ GMP管理領(lǐng)域的最新變化

       FDA將修訂《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP)》，對(duì)PET產(chǎn)品的GMP管理要求給出最新標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，制藥行業(yè)持續(xù)關(guān)注的交叉污染問(wèn)題，也促使FDA將修訂《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination》來(lái)做出應(yīng)對(duì)。

       ◆ CMC領(lǐng)域的最新動(dòng)向

       穩(wěn)定性試驗(yàn)是藥品研發(fā)和上市后管理的重點(diǎn)內(nèi)容，F(xiàn)DA將發(fā)布《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers》來(lái)對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行深入闡釋。

       ICH Q12指南主要管理藥品上市后變更。如果某個(gè)藥政當(dāng)局積極實(shí)施ICH Q12的管理思想，應(yīng)該可以讓藥品上市后變更變得更合理和人性化。目前，歐盟、日本和FDA都積極組建團(tuán)隊(duì)以促進(jìn)ICH Q12的實(shí)施。FDA將發(fā)布《ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation》來(lái)解釋對(duì)此問(wèn)題的最新態(tài)度。

       可見(jiàn)異物是注射劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也是影響用藥安全的關(guān)鍵因素。FDA將發(fā)布《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》來(lái)強(qiáng)化對(duì)此問(wèn)題的監(jiān)管。

       ◆ 口服藥品微生物質(zhì)量屬性控制

       對(duì)于口服藥品，是否都不需要檢測(cè)微生物限度？哪些需要測(cè)試？測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)如何科學(xué)設(shè)定？FDA將發(fā)布《Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing》來(lái)解釋這個(gè)問(wèn)題。

       ◆ 強(qiáng)化對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用

       隨著世界各國(guó)藥政機(jī)構(gòu)紛紛發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)法規(guī)，F(xiàn)DA也對(duì)類(lèi)似問(wèn)題給予了澄清。在2021年度，F(xiàn)DA將發(fā)布《Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products》和《Regulatory Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drugs and Biological Products》2份指南，對(duì)此問(wèn)題給出更具體的指導(dǎo)。

       總結(jié)

       通過(guò)上面的介紹和分析，可以看出在2021年度，FDA將在多個(gè)領(lǐng)域更新監(jiān)管要求和思想。希望致力于開(kāi)拓美國(guó)市場(chǎng)的中國(guó)企業(yè)積極研究，為即將到來(lái)的最新監(jiān)管要求做好準(zhǔn)備。也希望這些最新技術(shù)指南，可以促進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的相關(guān)工作開(kāi)展。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。