苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)是日本武田公司旗下的一款絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，可維持機(jī)體胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)而起到降糖效果。目前，阿格列汀已經(jīng)在日本（2010年）、歐盟（2012年）、美國(guó)（2013年）以及中國(guó)（2013年）等眾多國(guó)家和地區(qū)上市，具有較大的市場(chǎng)需求。
圖一 Alogliptin（1）初始合成工藝
Alogliptin的初始合成工藝如圖一所示，該工藝以化合物2為原料，首先與中間體3在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體4；中間體4與手性原料5縮合得到 Alogliptin（1）的鹽酸鹽，然后再苯甲酸條件下形成目標(biāo)產(chǎn)物Alogliptin（1）的苯甲酸鹽。該工藝可以順利拿到目標(biāo)產(chǎn)物，但研究人員指出：隨著Alogliptin的需求不斷提高，有必要開(kāi)發(fā)更高效、更經(jīng)濟(jì)的Alogliptin合成工藝。原始工藝存在的最大問(wèn)題是手性原料5主要是通過(guò)光學(xué)拆分的低效方法得到，是一種昂貴的原料。因此，在新的工藝中，研究人員嘗試了不對(duì)稱合成解決方案。
圖二 Alogliptin（1）改進(jìn)工藝
改進(jìn)后的Alogliptin如圖二所示，改工藝首先以吡啶酰胺化合物6為原料，通過(guò)Pd/C催化的氫氣還原得到中間體7；中間體7與對(duì)甲基苯磺酸成鹽后在手性金屬Ru催化劑催化下發(fā)生不對(duì)稱還原得到手性中間體8；中間體8通過(guò)重結(jié)晶可以得到ee值高達(dá)99.6%的高手性純中間體8。
接著，中間體8與化合物9在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體10；中間體10在碘苯二乙酸（PIDA）催化下發(fā)生Hofmann重排反應(yīng)得到化合物1，工藝研發(fā)人員對(duì)該步驟進(jìn)行了系統(tǒng)的優(yōu)化，產(chǎn)率高達(dá)91%；然后化合物1與苯甲酸成鹽即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖三 曲格列汀琥珀酸鹽Trelagliptin (12) Succinate合成
值得一提的是，研究人員采用類似工藝路線還實(shí)現(xiàn)了另一個(gè)DPP4抑制劑--曲格列汀琥珀酸鹽（Trelagliptin Succinate）的高效合成（圖三）。
DPP4是體內(nèi)外促使GLP-1降解失活的關(guān)鍵酶，該酶可通過(guò)水解胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的N端丙氨酸導(dǎo)致其失活。因此，抑制DPP4后可提高GLP-1濃度，促使胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，并降低胰高血糖素濃度。阿格列汀可高度選擇性地抑制DPP-4，延緩GLP-1的失活。GLP-1有利于改善胰島β細(xì)胞功能，從而增加胰島素分泌。臨床研究顯示，阿格列汀對(duì)于II型糖尿病患者耐受性良好，沒(méi)有劑量限制性**，在多劑量給藥時(shí)未出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，肝、腎功能不全病人也無(wú)需調(diào)整劑量，且藥動(dòng)學(xué)結(jié)果也不受食物影響。在研究中也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和死亡病例，沒(méi)有病人因不良反應(yīng)而中途退出臨床試驗(yàn)。因此，做為一款優(yōu)秀的DPP4抑制劑，阿格列?。╝logliptin）具有很大的市場(chǎng)需求。
新的工藝找到了阿格列汀（alogliptin）的不對(duì)稱合成解決方案，為阿格列?。╝logliptin）的市場(chǎng)需求提供了強(qiáng)有力的保障。使用該工藝，手性Ru催化氫化步驟可以實(shí)現(xiàn)中間體7的50kg級(jí)合成；其關(guān)鍵手性原料8可實(shí)現(xiàn)單次25.5kg制備。而且，該工藝還可以實(shí)現(xiàn)曲格列汀的合成，對(duì)其他藥物的合成具有很大的借鑒意義。
參考文獻(xiàn)：
1. Development and Scale-Up of an Asymmetric Synthesis Process for Alogliptin，2021；
2. Discover of Alogliptin: A Potent, Selective, Bioavailable, and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV. J. Med. Chem. 2007.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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