替米沙坦（Telmisartan）是一種高選擇性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑，最初在1998年被FDA批準(zhǔn)用于高血壓的治療。該藥物可替代血管緊張素Ⅱ受體，與AT1受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合，在AT1受體位點(diǎn)無任何部位激動劑效應(yīng)，且結(jié)合作用持久?，F(xiàn)有研究證實(shí)，替米沙坦可調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)并減少高血壓引起的器官損傷。由于替米沙坦高效、低毒以及單日僅需服用一次的優(yōu)點(diǎn)，替米沙坦一直是高血壓藥物銷售榜的"領(lǐng)頭羊"。為了滿足不斷提升的市場需求，研究人員一直沒有停止對替米沙坦的高效合成工藝開發(fā)。
圖一 替米沙坦（Telmisartan）結(jié)構(gòu)式
根據(jù)替米沙坦（Telmisartan）結(jié)構(gòu)和以往合成路線的分析，化合物1是其合成的關(guān)鍵中間體。因此，在本次研究中，研究人員對關(guān)鍵中間體1的高效合成工藝進(jìn)行了系統(tǒng)探索。
圖二 替米沙坦（Telmisartan）及其關(guān)鍵中間體1
初始合成工藝中關(guān)鍵中間體1的合成路線如圖三所示。該工藝以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯為初始原料，與丁酰氯縮合后進(jìn)行硝基化得到中間體4；中間體4在Pd催化下發(fā)生催化氫化反應(yīng)還原硝基，然后再乙酸條件中環(huán)化形成咪唑環(huán)得到中間體5；中間體5在NaOH堿性條件下水解后，在PPA條件下與N-甲基-1，2-苯二胺6縮合即可得到關(guān)鍵中間體1。該路線雖然可以成功構(gòu)建關(guān)鍵中間體1，但存在初始原料昂貴、中間使用試劑昂貴、操作危險、PPA等溶劑危害環(huán)境等諸多問題。因此，研究人員開發(fā)了其新的合成工藝。
圖三 初始工藝中關(guān)鍵中間體1的合成
因此，研究人員開發(fā)了關(guān)鍵中間體1新的合成工藝。
圖四 關(guān)鍵中間體1的高效合成工藝
關(guān)鍵中間體1的高效合成工藝如圖四所示。該工藝以鄰甲基苯胺7為原料，首先與叔丁基酰氯反應(yīng)得到中間體8c；8c與六亞甲基四胺進(jìn)行Duff反應(yīng)得到中間體9c；然后與 N-甲基-1，2-苯二胺6縮合得到化合物10；堿性條件下脫去化合物10中的叔丁?；傻玫街虚g體11；中間體11與 正丁 腈在三氯化鋁條件下發(fā)生Pinner反應(yīng)得到中間體12；最后，中間體12在次氯酸鈣和堿性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)關(guān)鍵中間體1。
在關(guān)鍵中間體1的高效合成工藝探索中，研究人員進(jìn)行了系統(tǒng)的分步優(yōu)化，主要包括：
1. Duff反應(yīng)優(yōu)化
通過對Duff反應(yīng)的六亞甲基四胺使用當(dāng)量、三氟乙酸當(dāng)量、反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，使用2 eqv六亞甲基四胺、15 eqv三氟乙酸，在115℃條件下可以以82%的產(chǎn)率得到目標(biāo)中間體9c。
2. 中間體10環(huán)化反應(yīng)優(yōu)化
通過對化合物9c和6縮合反應(yīng)的原料6的當(dāng)量、亞硫酸氫鈉當(dāng)量和反應(yīng)時間的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在1.2 eqv的化合物6、1.5 eqv的亞硫酸氫鈉，反應(yīng)3小時，可以以85%的產(chǎn)率得到環(huán)化產(chǎn)物10。
3. 次氯酸鈣氧化反應(yīng)優(yōu)化
通過對次氯酸鈣氧化反應(yīng)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在3當(dāng)量的NaOH、1.0當(dāng)量的次氯酸鈣、15-20℃條件下反應(yīng)2小時，可以以82%的收率得到關(guān)鍵中間體1。
總的來說，新的合成工藝可以以51.5%的總收率得到純度高達(dá)99.91%的關(guān)鍵中間體1。該工藝原料廉價、操作簡便，具有經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好等諸多優(yōu)勢，是一條適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的工藝路線，為替米沙坦（Telmisartan）的市場需求提供了更強(qiáng)有力的保障。
參考資料：
1. https://go.drugbank.com/drugs/DB00966；
2. Highly Efficient and Practical Synthesis of the Key Intermediate of Telmisartan，2021.
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