自 1984 年 Hatch-Waxman法案（《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》）頒布以來(lái)，為了促進(jìn)藥品競(jìng)爭(zhēng)以及提高公眾的藥品可用性，美國(guó)FDA已經(jīng)制定了多項(xiàng)旨在加快仿制藥上市的政策。但隨著更新和更獨(dú)特產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)，藥品的復(fù)雜性也在不斷增加。許多藥品從簡(jiǎn)單的小分子發(fā)展到具有復(fù)雜活性成分、劑型、配方或給藥途徑的產(chǎn)品以及作為藥械組合的產(chǎn)品，復(fù)雜藥品帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)性問(wèn)題。

       A-復(fù)雜仿制藥的定義

       按照FDA的GDUFAII（《仿制藥申報(bào)者付費(fèi)法案》）承諾函中的定義描述，復(fù)雜產(chǎn)品-一般包括以下幾種情況：

       1. 具有復(fù)雜活性成分的產(chǎn)品(如肽、高分子化合物、復(fù)雜的原料藥混合物、天然來(lái)源的成分);復(fù)雜配方(如脂質(zhì)體、膠體);復(fù)雜的給藥途徑(例如局部作用藥物，如皮膚科產(chǎn)品、復(fù)雜眼科產(chǎn)品和配制成懸浮液、乳劑或凝膠的耳部劑型)或復(fù)雜劑型(如透皮藥物、計(jì)量吸入器、緩釋注射劑)

       2. 復(fù)雜藥物-器械組合產(chǎn)品(如自動(dòng)注射器、計(jì)量吸入器);

       3. 其他與批準(zhǔn)途徑或可能的替代方法有關(guān)的復(fù)雜性或不確定性將受益于早期科學(xué)參與的產(chǎn)品。

       對(duì)于這些復(fù)雜仿制藥，因其配方和活性成分復(fù)雜，一般使用傳統(tǒng)的生物等性性方法很難“仿制”（ 例如其配方或給藥系統(tǒng)），因此存在的數(shù)量較少，導(dǎo)致這些產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也較少。另外一方面，這些產(chǎn)品是Hatch-Waxman法案之初所確定的仿制藥批準(zhǔn)途徑中沒(méi)有預(yù)見(jiàn)的，審評(píng)時(shí)需要對(duì)產(chǎn)品的屬性進(jìn)行特殊評(píng)估。近年來(lái)，F(xiàn)DA對(duì)復(fù)雜仿制藥也給予了特別的關(guān)注，從2014—2020年的每個(gè)財(cái)政年度，F(xiàn)DA 基本上都將“復(fù)雜產(chǎn)品的等效性”列為GDUFA 監(jiān)管的科學(xué)研究重點(diǎn)，努力改善和推進(jìn)復(fù)雜仿制藥研發(fā)及申報(bào)審批流程，提高復(fù)雜仿制藥申報(bào)上市的效率。

       B-FDA針對(duì)復(fù)雜仿制藥的推進(jìn)工作

       一方面，F(xiàn)DA發(fā)布了系列的特定產(chǎn)品（PSG）指南，這些指南描述了FDA目前對(duì)如何開(kāi)發(fā)與特定參比藥物等效的仿制藥的想法和期望，這樣有助于仿制藥制藥行業(yè)確定最適當(dāng)?shù)姆椒ê妥C據(jù)，以支持特定的仿制藥的批準(zhǔn)。FDA有PSG指南的數(shù)據(jù)庫(kù)，而且會(huì)定期更新。

       另外，為了特別關(guān)注復(fù)雜仿制藥，F(xiàn)DA專門開(kāi)辟了針對(duì)復(fù)雜仿制藥PSG的新網(wǎng)頁(yè)--即將發(fā)布的針對(duì)復(fù)雜仿制藥的特定產(chǎn)品指南網(wǎng)頁(yè)（Upcoming Product-Specific Guidances for Complex Generic Drug Product Development）（圖1），每季度FDA發(fā)布PSG批次時(shí)，該網(wǎng)頁(yè)會(huì)更新一次，每次更新都會(huì)刪除已發(fā)布的PSG，并添加任何正在開(kāi)發(fā)或修訂中的新的PSG。該預(yù)先通知將幫助仿制藥公司計(jì)劃或規(guī)劃其對(duì)復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。仿制藥申請(qǐng)人也可以具體跟蹤FDA計(jì)劃新增和修訂的復(fù)雜產(chǎn)品指南，以避免在開(kāi)發(fā)或申請(qǐng)審評(píng)方面因指南修訂而措不及防 。

圖1事FDA的即將發(fā)布的針對(duì)復(fù)雜仿制藥的特定產(chǎn)品指南網(wǎng)頁(yè)

       另外一方面，F(xiàn)DA根據(jù)2017年仿制藥使用者費(fèi)用修正案（GDUFA II），建立了ANDA提交前計(jì)劃（pre-ANDA program），其目的在于在藥物研發(fā)早期通過(guò)書(shū)面交流和會(huì)議明確對(duì)申請(qǐng)人的監(jiān)管期望、協(xié)助申請(qǐng)人提交完整申請(qǐng)、提高審評(píng)流程的效率以及減少?gòu)?fù)雜仿制藥獲批所需要的審批輪次。Pre-ANDA會(huì)議有三種類型，分別為藥物研發(fā)會(huì)議（Product development meeting）、提交申請(qǐng)前會(huì)議（Pre-submission meeting）、審評(píng)中期會(huì)議（Mid-review cycle meeting）。該計(jì)劃特別關(guān)注復(fù)雜仿制藥， 2020年11 月 25 日FDA發(fā)布了《GDUFA 下復(fù)雜產(chǎn)品 ANDA 申請(qǐng)人與 FDA 之間的正式會(huì)議》的定稿指南，概述了產(chǎn)品研發(fā)、申報(bào)前和中期審評(píng)會(huì)議三種會(huì)議類型、何時(shí)舉行、申請(qǐng)和開(kāi)會(huì)程序等。 這些會(huì)議的召開(kāi)和充分溝通，將會(huì)在工業(yè)界和FDA之間架設(shè)信息傳遞的橋梁。

       2020年8月1日，F(xiàn)DA授予了馬里蘭大學(xué)和密歇根大學(xué)一項(xiàng)為期5年（2020年8月1日至2025年7月31日）的資助，以建立復(fù)雜仿制藥研究中心 Center for Research on Complex Generics (CRCG)。這項(xiàng)資助旨在加強(qiáng)與仿制藥行業(yè)的研究合作，以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)OGD的使命，即增加獲得安全、有效、高質(zhì)量和潛在低成本仿制藥的機(jī)會(huì)。CRCG將通過(guò)協(xié)作研究、培訓(xùn)、講習(xí)班，滿足開(kāi)發(fā)需求的實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目，復(fù)雜仿制藥學(xué)者計(jì)劃，以及FDA、仿制藥行業(yè)和利益相關(guān)者之間的資源交換，來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

       2021年5 月 19 日FDA發(fā)布了今年第二批 21 篇特定產(chǎn)品指南（PSG），其中包括復(fù)雜產(chǎn)品糠酸氟替卡松；烏美溴銨；維蘭特羅吸入粉末（RLD：TRELEGY ELLIPTA）、咪 達(dá) 唑 侖鼻噴霧劑（RLD: NAYZILAM）、甲氧氯丙酰胺計(jì)量鼻噴霧劑（RLD: GIMOTI）以及靜脈用美洛昔康溶液（RLD: ANJESO）的指南。從FDA的PSG指南數(shù)據(jù)庫(kù)中我們可以看到，到目前為止 FDA 共發(fā)布了 1896 篇特定產(chǎn)品指南。

       C-復(fù)雜仿制藥的案例淺析

       下面我們通過(guò)幾組數(shù)據(jù)和案例來(lái)了解一下復(fù)雜仿制藥的具體情況：

       2021年初，由美國(guó)媒體The Hill 主辦、普享藥協(xié)會(huì)（AAM）贊助的“復(fù)雜仿制藥和處方藥格局”網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)上，與會(huì)者在演講資料中提到美國(guó)市場(chǎng)之外的復(fù)雜仿制藥審批情況。具體參見(jiàn)下表：

來(lái)源：識(shí)林

       另外從近幾年FDA仿制藥辦公室（OGD）發(fā)布的仿制藥年報(bào)中我們可以看到，2018年FDA批準(zhǔn)或暫時(shí)性批準(zhǔn)了1021份新藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)（ANDAs），其中復(fù)雜仿制藥占14%；2019年總共有1,014個(gè)仿制藥獲得最終批準(zhǔn)和初步批準(zhǔn)，在這些批準(zhǔn)中，有110個(gè)屬于復(fù)雜的仿制藥，占比為10.8%。

       2021 財(cái)年 OGD 批準(zhǔn)的一些值得關(guān)注的復(fù)雜仿制藥有以下幾種：

       總結(jié)

       雖然美國(guó)仿制藥市場(chǎng)留給后來(lái)者的利潤(rùn)并不豐厚，但是對(duì)于復(fù)雜仿制藥的仿制企業(yè)而言，現(xiàn)狀卻不是這樣的。因?yàn)閺?fù)雜仿制藥的技術(shù)壁壘和法規(guī)難題，如果一個(gè)仿制藥公司積極 致力于這些競(jìng)爭(zhēng)不充分的領(lǐng)域，通過(guò)努力是可以獲得較好回報(bào)的。和創(chuàng)新藥相比而言，復(fù)雜仿制藥的失敗概率低很多，確實(shí)是一些企業(yè)的不錯(cuò)選擇。希望中國(guó)企業(yè)可以抓住機(jī)會(huì)，在這個(gè)領(lǐng)域積極拓展，爭(zhēng)取不斷增強(qiáng)行業(yè)話語(yǔ)權(quán)。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)

       2-FDA 2021 仿制藥論壇上總結(jié)的審評(píng)和政策重點(diǎn)

       3-《Alex Brill, Potential Savings from Accelerating US Approval of Complex Generics》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。