一、行業(yè)感悟三兩語

       近期，在制藥行業(yè)流傳一個說法：不是所有的創(chuàng)新藥都有未來?？吹竭@個說法，我想起了那句歌詞-野百合也有春天。說實話，創(chuàng)新藥領域的高失敗率，已經(jīng)讓所有從業(yè)者和投資者很早就做好了失敗的心理準備。

       是不是因為這樣的高失敗率，這個行業(yè)就會被人視為畏途呢？我們欣喜的看到，在經(jīng)過過去十多年的奮斗和磨礪，中國創(chuàng)新藥行業(yè)的參與團隊，不管是開發(fā)者，還是投資者，抑或是監(jiān)管者都對這種局面做好了準備，并推動很多項目獲得成功，或者正走在成功的道路上。

       二、中國醫(yī)藥行業(yè)的整體情況淺析

       2021年10月8日，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物（Evive Biotech）宣布歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)正式受理億一生物Ryzneuta™用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）的上市許可申請（MAA），并已啟動集中審評程序。這也是億一生物繼2021年年初向FDA提交Ryzneuta™（也稱F-627）生物制品許可申請(BLA)之后的又一利好消息。

       長期以來，我國藥品研發(fā)現(xiàn)狀堪憂，主要表現(xiàn)在企業(yè)研發(fā)經(jīng)費投入不足；而在某些領域又存在研發(fā)資源浪費，效率低下；藥品研發(fā)項目同質化嚴重，同靶點開發(fā)競爭激烈，可謂內(nèi)卷勁頭十足；藥企創(chuàng)新不足，創(chuàng)新水平不夠。近年來，國內(nèi)醫(yī)藥市場不斷成熟和完善，隨著新藥審評制度、仿制藥一致性評價、帶量采購、輔助用藥監(jiān)控以及醫(yī)保目錄升級等政策的調(diào)整和影響，新藥審批逐步加快，國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展勢頭顯著提升，一些生物藥公司創(chuàng)新成果不斷顯現(xiàn)，創(chuàng)新藥活力不斷被釋放，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正在一步步創(chuàng)造歷史，走向世界。另外一方面，國內(nèi)外藥企及研發(fā)機構的合作也越發(fā)頻繁，越來越多的藥企選擇中美雙報、中歐上報；這樣的現(xiàn)實局面不僅可以讓某些項目提前布局國內(nèi)國際市場，也可以充分借助國外智力支持，并借鑒國外審評經(jīng)驗，反過來促進國內(nèi)審評流程的優(yōu)化。

       三.國內(nèi)政策支持及成果

       2015年國務院印發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》；2016年2月，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》；2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，以上藥品審評審批制度的改革以及逐步建立健全的藥品優(yōu)先審評審批制度，從政策層面上推動了藥品創(chuàng)新的發(fā)展。

       2016年，國務院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點方案》，對于鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質量具有重要意義。

       2018年國家醫(yī)療保障局將17種抗癌藥納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍，為創(chuàng)新藥通過談判的方式進入醫(yī)保目錄開辟了路徑。

       2019年，新修訂的藥品管理法正式實施，其中也明確規(guī)定國家鼓勵研究和創(chuàng)制新藥。

       2020年，隨著新冠疫情的爆發(fā)，一些藥品研發(fā)和審評工作受到了影響。但是，這樣的疫情壓力反而對于新冠預防和治療藥品的開發(fā)，提供了歷史上難得的契機。很多公司借勢而為，積極拓展新冠適應癥領域，打開一片新的局面。

       2020-2021年至今，中國NMPA為了配合2019年修訂藥品管理法的落地和實施，也持續(xù)更新和修訂了很多指導原則。

       2021年10月份，中國藥品申報采用eCTD格式的要求，也正式落地。

       2021年國慶后，對于藥品研發(fā)中預BE備案的呼聲以及得到NMPA的積極響應，也會在這個領域促進政策的出臺和更新。

       近年來,國內(nèi)自主創(chuàng)新的新藥申報和批準數(shù)量持續(xù)增加,據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計， 2020年NMPA批準了10款國內(nèi)創(chuàng)新藥， 2021年至今NMPA批準了11款國內(nèi)創(chuàng)新藥(截止至2021年9月)(詳見表1)

       表1 近兩年NMPA批準的國內(nèi)創(chuàng)新藥

       解析：從上面統(tǒng)計的數(shù)據(jù)可以看出，目前創(chuàng)新藥企業(yè)和成功項目較多布局在長三角地區(qū)和傳統(tǒng)優(yōu)勢地區(qū)，例如山東省。而藥物治療領域集中在心血管疾病的治療領域。

       四、國內(nèi)創(chuàng)新藥創(chuàng)新出海，走向世界

       隨著中國創(chuàng)新藥企業(yè)的持續(xù)走強，很多頭部企業(yè)開始積極開拓國際市場，并取得喜人的成績。下面簡單匯總了過去一段時間的創(chuàng)新藥在國際市場的開拓情況：

       2019年11月15日，中國新藥研發(fā)的里程碑事件：百濟神州自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼” 在美國FDA獲批上市，澤布替尼成為第一個在美獲批上市的中國本土自主研發(fā)藥物。2021年9月美國FDA又批準百悅澤(澤布替尼) 的第二項適應癥用于治療華氏巨球蛋白血癥患者。

       2019年12月20日，石藥集團宣布FDA已批準Conjupri（馬來酸左旋氨氯地平）片治療高血壓的上市申請（NDA）。

       2020年7月復宏漢霖自主開發(fā)的曲妥珠單抗（HLX02，歐盟商品名：Zercepac）在歐盟獲批上市。

       2019年5月綠葉制藥向美國FDA遞交了注射用利培酮微球II的上市申請。

       2020年11月，百奧泰生物制藥宣布已向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交了BAT1706（貝伐珠單抗）注射液的生物制品上市申請（BLA）。此前該公司已向EMA遞交了BAT1706的上市許可申請。

       2020年12月和黃醫(yī)藥向美國FDA滾動提交索凡替尼用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）的新藥上市申請（NDA）。

       2020年12月，楊森/傳奇生物宣布開始向FDA滾動提交cilta-cel的生物制劑許可申請（BLA），用于治療成人復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       2021年3月，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物向FDA提交Ryzneuta的生物制品許可申請(BLA)，用于治療化療致中性粒細胞減少癥。

       2021年3月，君實生物宣布開始向美國FDA滾動提交特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌的BLA。

       2021年4月，萬春醫(yī)藥宣布其開發(fā)的普那布林已向CDE和FDA遞交用于CIN的新藥上市申請。

       2021年5月18日，信達生物宣布，公司和禮來共同合作研發(fā)的的信迪利單抗，已經(jīng)獲得美國FDA正式受理.

       2021年9月，百濟神州宣布其自主研發(fā)的PD-1單抗百澤安（通用名：替雷利珠單抗注射液）的新藥上市申請（BLA）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式受理。

       2021年10月8日，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物（Evive Biotech）宣布歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)正式受理億一生物Ryzneuta?用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）的上市許可申請（MAA），并已啟動集中審評程序。

       五、總結

       從上面數(shù)據(jù)和信息可以看出，雖然創(chuàng)新藥領域的高失敗特征依然存在。然而，隨著國際藥品研發(fā)領域布局的整體遷移，中國創(chuàng)新藥企業(yè)抓住機會，在吸引資金、招募領軍人才、建設和完善團隊、合理布局產(chǎn)品線等工作上不斷發(fā)展，不斷崛起。而目前中國頭部創(chuàng)新藥企業(yè)的優(yōu)勢項目，在立項之初，就同時布局國內(nèi)和國際市場，大部分項目級按照ICH指南來實施研發(fā)，并積極和國際監(jiān)管要求相接軌。

       同時，我們也必須記得文章開頭的那句提醒-不是所有的創(chuàng)新藥都有未來！要想避免這樣的教訓多次出現(xiàn)，創(chuàng)新藥企業(yè)在專利布局、股權布局、內(nèi)部管理架構完善、研發(fā)團隊穩(wěn)定性加強、國際法規(guī)強化學習方面，還有很多工作要做。

       參考資料：

       1-新時期我國新藥創(chuàng)制鼓勵政策分析

       2-NMPA官網(wǎng)

       3-FDA官網(wǎng)信息

       4-EMA官網(wǎng)信息

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。