隨著中國醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)努力和中國醫(yī)藥市場對于全球創(chuàng)新藥的吸引力越來越強，更多的創(chuàng)新藥項目開始把在中國市場上市設(shè)為項目中的必選事項。而在這些創(chuàng)新藥之中，ADC藥物因為其具有的組合治療效應(yīng)被創(chuàng)新藥企所青睞，也被行業(yè)投資者所持續(xù)關(guān)注。作為系列文章的第一篇，筆者匯集最新行業(yè)信息，對目前醫(yī)藥市場上的ADC藥物研發(fā)情況進行淺析，希望可以為行業(yè)人士提供幫助。

       ADC藥物簡介

       近年來，ADC藥物是全球抗腫瘤藥物技術(shù)發(fā)展的重點方向，也是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)熱點，有著“智能生物導(dǎo) 彈”和“魔法子 彈”之稱。ADC藥物即抗體偶聯(lián)藥物(antibody drug conjugates，ADC)，由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（linker）和細胞**小分子（cytotoxin/payload）三部分組成，是一種融合了小分子藥物細胞**和抗體靶向作用的強效抗癌藥物，主要通過單克隆抗體與腫瘤細胞表面的特異性抗原結(jié)合，利用抗原與抗體的特異性，將細胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶，具有超強的靶向腫瘤殺傷效果和能力。

       PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶聯(lián)藥物，是一種新型的偶聯(lián)藥物，也開始引起研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)注。

       圖1 ADC藥物的作用機理（圖片來源2020年ADC藥物研發(fā)報告）

       全球上市的ADC藥物

       從2000年輝瑞第一款A(yù)DC藥物Mylotarg上市至今，全球共批準(zhǔn)了14款A(yù)DC藥物（詳見表1）。ADC藥物研發(fā)聚焦的疾病領(lǐng)域很集中，基本上是實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤，隨著抗體篩選技術(shù)和基因工程的進步，ADC藥物的特異性和穩(wěn)定性增加，適應(yīng)癥逐漸從腫瘤治療拓展至感染、自身免疫以及代謝疾病等方向。目前已上市的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA 、CD19等6個靶點的適應(yīng)癥為血液系統(tǒng)腫瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2、、EGFR、TF這5個靶點的適應(yīng)癥為實體瘤。除此之外，全球在研的ADC藥物還有許多其他靶點進展也較快，如CD74、 CD138、 CD56、 CD70、CD180、GPNMB、PSMA、CA6、Mesothelin、FRα、5T4、ROR1、cMET等。

       圖2 ADC藥物實體瘤抗原靶點（圖片來源British Journal of Cancer, 2016）

       表1 全球獲批的ADC藥物

       ADC自進入醫(yī)藥市場開始，其藥物開發(fā)技術(shù)就在不斷進步；從藥物的構(gòu)成和開發(fā)技術(shù)來看，已上市的ADC藥物經(jīng)歷了三代技術(shù)變革，第一代ADC藥物抗原特異性低、**載荷不夠強且接頭不穩(wěn)定，代表藥物是輝瑞的Mylotarg；第二代ADC藥物以Seagen/武田聯(lián)合研制的Adcetris和羅氏的Kadcyla為代表，普遍采用了**更強大的小分子，克服了第一代**載荷不夠的缺點，但仍然采用了傳統(tǒng)化學(xué)方式的偶聯(lián)且接頭穩(wěn)定性不佳，容易在血液中裂解造成嚴重毒副作用。第三代ADC藥物解決了前一代抗體偶聯(lián)比均一性差的問題，采用位點特異性偶聯(lián)，使得抗體在體內(nèi)分布、代謝和排泄等變得簡單，代表藥物有阿斯利康的Lumoxiti、羅氏的Polivy、GSK的Blenrep等。

       ADC藥物臨床效果顯著，從市場反饋來看，ADC藥物銷售額逐年攀升，其中羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）是ADC領(lǐng)域目前最火爆的產(chǎn)品之一，2020年的全球銷售額為17.45億瑞士法郎（約19.46億美元），首次進入全球銷售百強榜，同時也是首 個入榜的ADC藥物。

       國內(nèi)上市的ADC藥物

       目前在中國上市的ADC藥物有3款：2020年1月羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗（商品名：赫賽萊））在國內(nèi)獲批上市；2020年5月，武田制藥旗下Adcetris（維布妥昔單抗（商品名：安適利））在國內(nèi)獲批；2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗獲批上市，這是國內(nèi)第三個獲批的ADC抗體藥物，也是首 個國產(chǎn)ADC。

       除此之外，2021年1月輝瑞的Besponsa(伊珠單抗奧唑米星)在中國提交上市申請，隨后被 CDE 納入優(yōu)先審評范圍; 2021年5月云頂藥業(yè)的戈沙妥組單抗（靶向Trop2）也在中國提交了上市申請。

       值得一提的是，2021年8月，榮昌生物與Seagen（西雅圖基因）達成開發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的全球獨家許可協(xié)議，Seagen將付出2億美元首付款和最高24億美元的里程碑付款，刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

       榮昌生物是國內(nèi)ADC賽道的先行者，十多年前就開始布局ACD藥物的研發(fā)，從榮昌生物的研發(fā)管線我們可以看到，公司布局有多款A(yù)DC藥物（圖3）。2014年8月榮昌生物完成了RC48臨床試驗的申請；2015年8月，榮昌生物拿到國家藥監(jiān)部門下發(fā)的臨床批件，其具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥RC48成為國內(nèi)首 個進入人體臨床試驗的ADC藥物；2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48）獲批上市，成為首 個國產(chǎn)ADC藥物。

       圖3 榮昌生物研發(fā)管線（來源：榮昌生物官網(wǎng)）

       我國ADC藥物研發(fā)起步雖晚，但市場競爭頗為激烈，目前國內(nèi)已有多家企業(yè)布局了ADC藥物，如恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、科倫藥業(yè)、君實生物、浙江醫(yī)藥、復(fù)旦張江、樂普生物、豪森藥業(yè)、百奧泰、東曜藥業(yè)、多禧生物和上海美雅珂等等。國內(nèi)企業(yè)ADC藥物布局以HER2和TROP2靶點為主，內(nèi)卷嚴重。另外還有多家企業(yè)的ADC藥物是“license-in”，如云頂新耀的Trodlevy授權(quán)自Immunomedics，齊魯制藥的EpCAM免疫毒素授權(quán)自Sesen Bio、瓴路藥業(yè)的Lonca授權(quán)自ADC Therapeutics、華東醫(yī)藥的FRα ADC授權(quán)自Immunogen以及浙江醫(yī)藥旗下子公司新碼生物的ARX788是與Ambrx共同開發(fā)等等。

       除此之外，我們還應(yīng)關(guān)注創(chuàng)新藥物的研發(fā)風(fēng)險，百奧泰ADC藥物研發(fā)進程一度領(lǐng) 先，在研藥物BAT8001已進入臨床Ⅲ期，2021年2月由于臨床Ⅲ期結(jié)果卻未達到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)，百奧泰宣布終止HER2 ADC（BAT8001）的開發(fā)，2021年3月奧泰再次披露終止了Trop2ADC（BAT8003）的研發(fā)。據(jù)悉BAT8001累計投入研發(fā)資金2.26億元，BAT8003項目累計研發(fā)投入6156.50萬元。

       PDC藥物的成功和失敗

       PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶聯(lián)藥物，是一種新型的偶聯(lián)藥物，其結(jié)構(gòu)主要包含3個元素——連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide）以及具有細胞**的有效載荷（payload），歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。PDC藥物與ADC藥物結(jié)構(gòu)類似，PDC整合了多肽的優(yōu)勢，與ADC藥物相比，PDC藥物分子量更小，具有強力的腫瘤穿透性，免疫原性較低；另外與抗體生產(chǎn)的復(fù)雜工藝過程相比，PDC更易合成與純化，生產(chǎn)成本較低，是繼ADC之后最有希望取得治療突破的偶聯(lián)藥物。

       從全球市場來看，目前僅有兩個PDC藥物獲批上市，一是諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera，它是第一款肽受體**核素治療（PRRT）藥物，2018年1月26獲得FDA批準(zhǔn)；另外一個是Oncopeptides AB公司的Pepaxto(melphalan flufenamide)，2021年2月27日獲得FDA批準(zhǔn)。

       10月22日，Oncopeptides宣布在美國市場撤回其治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的肽偶聯(lián)藥物Pepaxto(melphalan flufenamide)，主要是因為在確證性III期OCEAN研究中Pepaxto 未能降低ITT人群的死亡風(fēng)險（HR=1.104）。從今年2月獲得FDA加速批準(zhǔn)到撤回，Pepaxto在市場上待了不到8個月。

       PDC藥物失敗教訓(xùn)-Pepaxto折戟始末

       2021年2月Pepaxto由FDA加速批準(zhǔn)上市，與地塞米松聯(lián)用于治療三重難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。FDA加速批準(zhǔn)Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，是基于關(guān)鍵性II期臨床試驗（HORIZON）結(jié)果，這些患者先前已接受了至少四項先前療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單克隆抗體。同樣，作為加速上市審批的要求，Oncopeptides需執(zhí)行上市后III期臨床試驗（OCEAN）。

       2021年5月Oncopeptides公布的Pepaxto聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性MM患者的頭對頭III期臨床試驗（OCEAN）的初步結(jié)果顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松改善了患者的PFS和ORR。但是今年7月再次更新結(jié)果時，顯示泊馬度胺聯(lián)用地塞米松對照組的OS數(shù)據(jù)更好。

       2021年7月，F(xiàn)DA針對Pepaxto發(fā)出過安全性警告。警告中稱Pepaxto的III期臨床試驗（OCEAN,Study OP-103）結(jié)果分析顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）增加死亡風(fēng)險。FDA曾建議醫(yī)療人員應(yīng)回顧分析患者服用Pepaxto后疾病進展情況，進而與患者商議更換其他治療方案繼續(xù)治療的風(fēng)險。同時，服用Pepaxto的患者應(yīng)與主治醫(yī)生探討服用Pepaxto的風(fēng)險與獲益情況。同時FDA要求暫停OCEAN及Pepaxto其他臨床試驗患者招募。

       最終Oncopeptides選擇將Pepaxto撤出美國市場。這個失敗案例，應(yīng)該會讓更多致力于此類藥物研發(fā)領(lǐng)域的公司開始深度思考藥物的安全性問題。

       小結(jié)

       根據(jù)上面的信息和數(shù)據(jù)，可以看出ADC藥物已經(jīng)進入行業(yè)高度關(guān)注的超級熱點段位。而藥品研發(fā)領(lǐng)域的持續(xù)努力，也讓ADC藥物的研發(fā)技術(shù)和審評標(biāo)準(zhǔn)更清晰。可以預(yù)測的是，這個領(lǐng)域會持續(xù)吸引研發(fā)投資的進入，以及也會有更多優(yōu)秀產(chǎn)品出現(xiàn)，為患者提供更多選擇。

       而PDC藥物雖然目前上市品種不多，而且近期還出現(xiàn)因為嚴重安全性問題而導(dǎo)致撤市的案例。然而，筆者認為隨著相關(guān)技術(shù)問題的解決和配套技術(shù)的突破，未來十年P(guān)DC藥物也會成為研發(fā)熱點和投資的擁擠賽道。

       參考資料：

       1-The oncology market for antibody–drug conjugates

       2-FDA官網(wǎng)

       3-NMPA官網(wǎng)

       4-各大藥企官網(wǎng)

       5-Oncopeptides官網(wǎng)信息

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。