近期，很多公眾號(hào)和網(wǎng)站宣傳：中國藥政官方將推出2022年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》，并且開展了預(yù)訂活動(dòng)。消息一出，立即引發(fā)行業(yè)持續(xù)關(guān)注。
2011年3月1日生效的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）距今確實(shí)過去十多年了。在這過去的歲月中，中國制藥行業(yè)發(fā)生了巨大變化；不管是監(jiān)管法規(guī)體系，還是制藥行業(yè)產(chǎn)品布局和行業(yè)態(tài)勢(shì)都和過去顯著不同了。
在客觀形勢(shì)發(fā)生巨大變化的情況下，修訂法規(guī)和配套文件是合適的操作。例如2020年4月國家局就修訂了GMP附錄3生物制品和附錄4血液制品，這就是很好的做法。對(duì)比來看，目前這種不修訂2010版GMP規(guī)范卻修訂出版2022版GMP實(shí)施指南的操作有些類似舍本逐末，不分主次。
筆者不揣冒昧，結(jié)合過去多年對(duì)2010版GMP和附錄進(jìn)行研究的心得，對(duì)相關(guān)不合適的條款提出建議，希望為醫(yī)藥行業(yè)提供參考和借鑒。
第一部分：2010版GMP通則部分修訂展望
修訂建議1-GMP文件應(yīng)該增加文件歷史和編號(hào)
盡管藥監(jiān)局檢查制藥企業(yè)時(shí)，都要求制藥企業(yè)建立完善的文件體系，但是我們無奈的看到，藥監(jiān)局自身法規(guī)文件體系的不完善，是顯而易見的。
在2011年3月1日發(fā)布2010版GMP時(shí)，附錄1-附錄5的編號(hào)還是清晰的，后來的相關(guān)附錄編號(hào)就很難搞清了，不利于法規(guī)學(xué)習(xí)和普及。
另外，看看下面的例子：
下面截圖來自ICH Q3D（R1）的部分內(nèi)容，如果國內(nèi)有一個(gè)法規(guī)文件的歷史說的可以這樣清晰，對(duì)于法規(guī)維護(hù)人員和學(xué)習(xí)人員，都是福音。
再看看下面截圖
如果國內(nèi)指導(dǎo)原則或者指南，都有類似的清晰編號(hào)體系，對(duì)于法規(guī)指南維護(hù)人員和學(xué)習(xí)人員，都是福音。
修訂建議2-GMP通則部分語句需要修改
例如，中國GMP2010版通則的：
第二百四十四條 改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
解析：上面三個(gè)批次的要求是不合適的。因?yàn)楦鶕?jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》和配套的已上市化學(xué)/中藥/生物制品藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則，藥品注冊(cè)事項(xiàng)變更分為微小變更、中等變更和重大變更。不是所有變更都需要在變更后進(jìn)行三個(gè)批次評(píng)估的。
第二部分：2010版GMP附錄部分修訂展望
修訂建議3-中國GMP2010版附錄1無菌藥品的部分條款需要修訂
第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：
。。。
注：
（1）為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。
說明：估計(jì)上面這段注釋匯總的涂紅內(nèi)容，大部分藥學(xué)技術(shù)人員讀的別扭。如果你閱讀發(fā)現(xiàn)別扭，那就對(duì)了，這是因?yàn)檫@段文字來自EU GMP附錄1的翻譯，而且翻譯的不通順，因此影響了閱讀和理解。
比較通順的翻譯是：當(dāng)以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，A級(jí)潔凈區(qū)懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8級(jí)。
我們仔細(xì)閱讀上面的圖表和注釋，就明白了：
---判斷潔凈區(qū)級(jí)別，需要采用0.5um粒子和5um粒子來綜合判斷。
---對(duì)于B級(jí)區(qū)域，靜態(tài)時(shí)，不管是0.5um粒子還是5um粒子，都是符合ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)中的5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的。
---對(duì)于A級(jí)區(qū)域，靜態(tài)和動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)一致；其中，如果按照0.5un粒子來判斷，是符合ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)的5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的。但是如果按照5um粒子來判斷，不符合ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)的5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而是符合ISO14644-1標(biāo)準(zhǔn)的4.8級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
---上面翻譯的錯(cuò)誤在于，違背了中文語言習(xí)慣。中文語言習(xí)慣是定語和狀語在前，主語在后；而英語正好相反。
修訂建議4-中國GMP2010版附錄2原料藥部分條款需要修訂
第三十七條 重新加工：
（一）應(yīng)當(dāng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。可采用同步驗(yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。
說明：上面這段紅色文字存在合理性問題。任何單位不可能采用同步驗(yàn)證的方式來確定重新加工工藝。
因?yàn)椋?/strong>
---重新加工面對(duì)的批次肯定是失敗批次，這樣的批次發(fā)生是偶然的。任何單位不會(huì)故意制造失敗，除非是自虐式操作。
---如果選擇自然的失敗批次，現(xiàn)實(shí)情況是：這樣失敗的批次往往是偶發(fā)的，第一批失敗批次和第二批失敗批次之間不知間隔多長時(shí)間？另外，也沒有人可以確保第一批失敗批次和第二批失敗批次發(fā)生的原因相同。如果真有這樣的人，應(yīng)該是阿拉伯的先知。看看下面這抗日神劇中的臺(tái)詞，就明白這樣邏輯是多么荒唐！
修訂建議5-中國GMP2010版附錄2原料藥部分條款需要修訂
第三十三條 污染的控制：
（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。
說明：上面這段文字因?yàn)闆]有準(zhǔn)確翻譯ICH Q7指南的內(nèi)容，導(dǎo)致意思偏移；并進(jìn)而導(dǎo)致很多中國GMP檢查人員在檢查中國企業(yè)時(shí)，提出不合理要求。那就是，在原料藥企業(yè)同品種不同批次生產(chǎn)時(shí)，要求每批次生產(chǎn)后，必須徹底清潔，不允許有明顯殘留物進(jìn)入下一批次，否則視為混批。
ICH Q7原文和翻譯如下：
8.50 Residual materials can be carried over into successive batches of the same intermediate or API if there is adequate control. Examples include residue adhering to the wall of a micronizer, residual layer of damp crystals remaining in
a centrifuge bowl after discharge, and incomplete discharge of fluids or crystals from a processing vessel upon transfer of the material to the next step in the process. Such carryover should not result in the carryover of degradants or microbial contamination that may adversely alter the established API impurity profile.
翻譯：如果有足夠的控制措施，相同的中間體或者API的殘留物料可以被攜帶進(jìn)入后續(xù)連續(xù)批次。這樣的例子包括：附著在微粉機(jī)器壁上面的殘留物料、離心機(jī)卸料后殘留在內(nèi)部器壁上面的潮濕晶體，和將物料轉(zhuǎn)移到工藝中的下一步驟時(shí)，由于卸料不完全而導(dǎo)致的流體物料或晶體物料在處理容器中的殘留。這樣的殘留物不應(yīng)導(dǎo)致降解物殘留或微生物污染成可能對(duì)已建立的API雜質(zhì)檔案產(chǎn)生不利影響的因素。
解析：如果仔細(xì)閱讀ICH Q7上述的指南原文和翻譯文本，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，ICH Q7指南原文的意思是，如果API制造商采取了足夠控制措施和進(jìn)行了評(píng)估，在生產(chǎn)同一種API/中間體時(shí)，可以連續(xù)生產(chǎn)多個(gè)批次后進(jìn)行一次徹底清潔；而不是每生產(chǎn)完畢一個(gè)批次，就進(jìn)行徹底清潔。否則，連續(xù)制造在中國永遠(yuǎn)只能是空想。
修訂建議6-動(dòng)物源性材料控制力度不足
2020年4月23日，NMPA發(fā)布58號(hào)公告，發(fā)布修訂后的GMP附錄《生物制品》。但是其中部分內(nèi)容不合適。
第四十七條 用于生產(chǎn)的培養(yǎng)基/培養(yǎng)液應(yīng)與批準(zhǔn)的一致；培養(yǎng)基應(yīng)進(jìn)行適用性檢查；禁止使用來自牛海綿狀腦病疫區(qū)的牛源性材料，并應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。
解析：上述紅色文字不合適。建議修訂為：禁止使用來自疫區(qū)的相應(yīng)動(dòng)物源性材料。
參考文獻(xiàn)
1-《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）通則和附錄
2-《藥品上市后變更管理辦法（試行）》
3-《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
4-《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
5-《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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