根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，由阿斯利康制藥有限公司遞交的selumetinib膠囊上市申請(qǐng)已經(jīng)獲得正式受理。此前，該藥物被納入優(yōu)先審評(píng)，在我國用于3歲以上（含3歲）伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的NF1（1型神經(jīng)纖維瘤?。﹥嚎苹颊叩闹委?。
一．關(guān)于NF1
神經(jīng)纖維瘤病是一種顯性遺傳、發(fā)病率較低的疾病，根據(jù)臨床癥狀和基因定位分為兩種類型：1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1），2型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）。其中NF1的基因位于染色體17q11.2。
從遺傳角度來看，1型神經(jīng)纖維瘤（NF1）是一種由單基因缺陷引起的常染色體顯性疾病，其遺傳遵循常染色體顯性疾病的典型孟德爾模式。新生兒中NF1發(fā)病率約為1/3000，較為罕見，但目前不可治愈。該病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，包括內(nèi)臟、皮膚、軟組織、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)為皮膚咖啡色斑、皮下神經(jīng)纖維瘤、腋下和( 或) 腹股溝斑點(diǎn)、虹膜結(jié)節(jié)、骨發(fā)育不良以及認(rèn)知損傷等。
研究證實(shí)，NF1是由合成神經(jīng)纖維瘤蛋白的NF1基因發(fā)生突變引發(fā)，擾亂RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路，從而導(dǎo)致腫瘤疾病。因此，RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路相關(guān)靶點(diǎn)也是目前NF1治療藥物開發(fā)的主要靶標(biāo)。
二．關(guān)于selumetinib
Selumetinib（司美替尼）是一款小分子MEK抑制劑，化學(xué)名為 5-［( 4-溴-2-氯苯基) 氨基］-4-氟-6［( 2-羥基乙氧基) 氨甲?；?1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸鹽，其硫酸鹽的分子式為 C17H17BrClFN4O7S，分子量為 555.76，結(jié)構(gòu)式見圖一。Selumetinib由阿斯利康和默沙東（MSD）共同開發(fā)，是全球首 款罕見疾病--NF1的治療藥物。其目前上市的劑型為膠囊劑，包括2種規(guī)格: 每粒膠囊含有效成分10 mg(相當(dāng)于12.1 mg的硫酸鹽)或25 mg(相當(dāng)于30.25 mg的硫酸鹽)。
圖一 Selumetinib（司美替尼）結(jié)構(gòu)式
如前所述，MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白激酶。Selumetinib可擇性地抑制MEK1和MEK2，達(dá)到NF1的治療效果。該藥物相繼獲得了美國FDA孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，并在2020年4月成功通過美國FDA上市批準(zhǔn)（商品名：Koselugo），用于2歲及2歲以上的NF1兒童患者的治療，成功成為全球NF1的第一款創(chuàng)新療法。
在我國，Selumetinib也相繼獲得過多項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可，適應(yīng)癥為：癥狀性/進(jìn)展性、無法手術(shù)的NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤。目前，阿斯利康正在開展一項(xiàng)多中心3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Selumetinib治療有癥狀且不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的NF1成人患者的有效性和安全性。一項(xiàng)在美國的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Selumetinib對(duì)伴有無法通過手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤的NF1兒童患者有效，總緩解率達(dá)66%，所有患者均為部分緩解。且在這些患者中，有82%的患者緩解持續(xù)時(shí)間長達(dá)12個(gè)月以上。
三．關(guān)于MEK抑制劑
近年來，對(duì)絲裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen activated protein kinase kinase，MEK）靶點(diǎn)和相關(guān)抑制劑的研究不斷深入，目前MEK1/2抑制劑上市及在研品種已達(dá)70余個(gè)。其中被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市已有4個(gè)，包括： Novartis公司旗下的曲美替尼（trametinib，2013年5月29日獲批）、Genentech公司旗下的cobimetinib（2015年11月10日獲批）、Array公司旗下的binimetinib（2018年6月27日獲批），以及阿斯利康公司旗下的司美替尼（selumetinib）。另外還有處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)品種1個(gè)、Ⅱ期8個(gè)、Ⅰ期7個(gè)、申請(qǐng)臨床1個(gè)、臨床前5個(gè)、藥物發(fā)現(xiàn)階段8個(gè)、停止研究13個(gè)、無研究進(jìn)展報(bào)告30余個(gè)。由此可見，MEK抑制劑已經(jīng)成為藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
四．關(guān)于阿斯利康和默沙東合作
阿斯利康和默沙東近年來合作密切，尤其是在腫瘤藥物領(lǐng)域。關(guān)于口服強(qiáng)效選擇性MEK抑制劑selumetinib的合作開始于2017年。2017年7月27日，阿斯利康制藥公司和默沙東宣布，雙方在腫瘤治療領(lǐng)域?qū)㈤_展全球化戰(zhàn)略性合作，共同對(duì)阿斯利康公司旗下PARP抑制劑LYNPARZA (olaparib，奧拉帕尼)和MEK抑制劑selumetinib（司美替尼）進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)化推廣。
五．小結(jié)
做為罕見病，1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的治療藥物開發(fā)長期未取得實(shí)質(zhì)性突破。selumetinib（司美替尼）是做為第一款1型神經(jīng)纖維瘤病治療藥物，給1型神經(jīng)纖維瘤病的治療帶來了很大的希望。此次selumetinib在我國的上市批準(zhǔn)獲得受理，相信在不久的將來，selumetinib就可造福我國諸多NF1患者。
不過，相關(guān)專家也提醒，在 selumetinib使用過程中要密切關(guān)注其心臟、眼和胃腸道等嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前還有多項(xiàng)selumetinib的臨床試驗(yàn)正在開展，將為評(píng)價(jià)其單藥治療或聯(lián)合其他藥物治療提供更詳細(xì)的數(shù)據(jù)。
參考資料：
1. CDE官網(wǎng)；
2. Drugbank:https://go.drugbank.com/drugs/DB11689.
3. 新絲裂原激活蛋白激酶激酶1/2抑制劑：司美替尼[J].中國新藥與臨床雜志,2021,40(08):562-568.
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