臨床試驗期間，申辦者如何評價和報告?zhèn)€例安全性報告？

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2022-07-19

2022年7月13日，國家藥品監(jiān)督管理局CDE官網(wǎng)發(fā)布了《申辦者臨床試驗期間安全性評價和安全性報告技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，有助于試驗藥物的整體安全性評價，從而提升臨床試驗期間藥物警戒能力。

申辦者臨床試驗期間安全性評價和安全性報告技術(shù)指導原則

隨著《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（2021年12月1日起實施）的發(fā)布和實施，作為藥物警戒工作指南針，明確要求申辦者應建立完善的藥物警戒體系，對臨床試驗期間的安全風險管理承擔主體責任，以充分保護受試者安全。為更好地推動和指導申辦者對臨床試驗期間的安全性信息及時評價和報告，2022年7月13日，國家藥品監(jiān)督管理局CDE官網(wǎng)發(fā)布了《申辦者臨床試驗期間安全性評價和安全性報告技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，是首個明確技術(shù)標準和向監(jiān)管機構(gòu)報告要求的指南，有助于指導申辦者采用科學的方法對臨床試驗期間個例安全性報告進行評估。對累積性安全性數(shù)據(jù)定期進行匯總分析，有助于試驗藥物的整體安全性評價，從而提升臨床試驗期間藥物警戒能力。

一、聊聊臨床試驗期間需要了解的藥物警戒幾個概念

臨床試驗期間的安全性評價包括個例安全性報告的評價和安全性數(shù)據(jù)的匯總分析評價，了解幾個基本概念，有便于理解本指導原則。

1、申辦者：指負責臨床試驗的發(fā)起、管理和提供臨床試驗經(jīng)費的個人、組織或者機構(gòu)。

2、個例安全性報告（Individual Case Safety Report，簡稱ICSR），是指描述臨床試驗中個體受試者發(fā)生的不良事件信息的報告。

3、安全性數(shù)據(jù)的匯總分析：是通過定期對試驗藥物所有已完成和正在進行的臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)（包括ICSR）及其他相關(guān)安全性信息進行綜合分析，以持續(xù)動態(tài)進行安全性信息的監(jiān)測和評估。

4、不良事件（advers event，AE）：指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系。

5、嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE），指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學事件。

6、藥物不良反應：指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應。試驗用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關(guān)性.

7、嚴重不良反應：指以下情形之一：（1）導致死亡；（2）危及生命，指嚴重病人即刻存在死亡的風險，并非是指假設將來發(fā)展嚴重時可能出現(xiàn)死亡；（3）導致住院或住院時間延長；（4）永久或顯著的功能喪失；（5）致畸、致出生缺陷；（6）其他重要醫(yī)學事件：必須運用醫(yī)學和科學的判斷決定是否對其他的情況加速報告，如重要醫(yī)學事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學措施來預防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。

8、可疑且非預期嚴重不良反應：指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應。

二、臨床試驗期間個例安全性報告的相關(guān)政策法規(guī)要求

國內(nèi)目前實施ICH E2A指導原則，但ICH E2A指導原則僅關(guān)注個例安全性報告，對累積性安全性數(shù)據(jù)匯總分析的評價和報告尚無具體的指導意見，CDE遵照國內(nèi)法律法規(guī)要求、同時借鑒國際指南經(jīng)驗起草本技術(shù)指導原則，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結(jié)合原則，筆者梳理了一下臨床試驗期間個例安全性報告的相關(guān)政策法規(guī)，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補充：

名稱	發(fā)布日期	狀態(tài)	法規(guī)解讀
《藥品注冊管理辦法》	2020年3月30日	頒布實施	2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》，明確了對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息，申辦者應當按照相關(guān)要求及時向藥品審評中心報告。根據(jù)安全性風險嚴重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗；藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應當按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導原則，充分評估對受試者安全的影響。
《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導原則的公告》（2018年第10號）	2018年1月25日	頒布實施	總局在加入ICH后，首次公告我國適用ICH指導原則。決定適用5個ICH二級指導原則。明確自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的藥品不良反應適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標準》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》。
藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序	2018年4月27日	頒布實施	為落實原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導原則的公告》（2018年第10號）的要求而制定的相關(guān)指導原則，明確了申請人在藥物臨床試驗期間，判斷與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預期且嚴重的不良反應，均需要按本標準和程序以個例安全性報告的方式快速報告；申請人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達成一致時，其中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關(guān)的，也應該進行快速報告。
關(guān)于<藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序>有關(guān)事項的通知	2018年6月3日	頒布實施	自2018年5月1日起實施E2B R2的時限放寬到2019年5月1日，在2019年5月1日前，申請人可按照E2B（R2）格式傳輸個例安全性報告（ICSR）。申請人在實現(xiàn)E2B（R3）遞交后，為了不影響后續(xù)藥品審評中心數(shù)據(jù)庫的建設和使用，需要將之前按照E2B（R2）格式傳輸?shù)膱蟾?，以E2B（R3）的格式再次遞交。
關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告（2018年第50號）	2018年7月27日	頒布實施	對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和毒理研究提示重大安全性風險信號，申請人應按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》中相關(guān)要求向藥審中心遞交（個例）安全性報告。藥審中心可以根據(jù)審查需要，要求申請人修改臨床試驗方案，必要時暫停臨床試驗。
E2B(R2)安全性消息處理和個例安全性報告技術(shù)規(guī)范	2018年7月30日	頒布實施	為保障在2019年5月1日之前已具備E2B(R2)傳輸條件,但尚無法按照E2B(R3)傳輸?shù)纳暾埲四軌虬匆?guī)定報告臨床期間ICSR,CDE按照ICH技術(shù)指導原則要求，組織起草了該指導原則，明確申請人應及時完成系統(tǒng)配置,并按照本規(guī)范要求正式實施E2B(R2),時間不得晚于2018年10月1日。
《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》	2019年4月11日	頒布實施	該文件對《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》的反饋問題，包括但不限于快速報告的范圍、快速報告的時限、提交方式、關(guān)于購買第三方服務、Gateway賬戶申請及測試申請人之窗與XML格式文件、E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求、破盲與陽性對照藥、安慰劑報告問題、受理號填寫等方面的問題進行了統(tǒng)一解釋和澄清。
《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》	2020年04月26日	頒布實施	自2020年7月1日起施行，明確規(guī)定除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的嚴重不良事件外，研究者應當立即向申辦者書面報告所有嚴重不良事件，隨后應當及時提供詳盡、書面的隨訪報告。嚴重不良事件報告和隨訪報告應當注明受試者在臨床試驗中的鑒認代碼，而不是受試者的真實姓名、公民身份號碼和住址等身份信息。試驗方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值，應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告；涉及死亡事件的報告，研究者應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫(yī)學報告；研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息后應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應當向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預期嚴重不良反應。
《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》	2020年7月1日	頒布實施	重申臨床試驗期間，申請人應提交SUSAR個例報告、其它潛在的嚴重安全性風險信息報告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》執(zhí)行和DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行。