富有挑戰(zhàn)的抗體偶聯(lián)藥物有效載荷（Payload）制備工藝

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作者：云天來(lái)源：CPHI制藥在線

2022-09-15

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是一類重要的新型腫瘤治療方法，它將腫瘤靶向抗體與殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物（有效載荷）結(jié)合起來(lái)。

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是一類重要的新型腫瘤治療方法，它將腫瘤靶向抗體與殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物（有效載荷）結(jié)合起來(lái)。在過(guò)去的20年里，該領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，目前已批準(zhǔn)了11種ADCs（圖一）。

上市抗體偶聯(lián)藥物

圖一上市抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）

ADC的開(kāi)發(fā)和制備比較復(fù)雜，既需要單克隆抗體（mAb），又需要細(xì)胞毒性有效載荷，還需要恰當(dāng)?shù)呐悸?lián)體。而且，由于制備材料的毒性，需要在高密封設(shè)施中進(jìn)行一些操作，進(jìn)一步強(qiáng)化了制備的復(fù)雜性。但這也給了生物分子（mAb）和合成分子（payload）領(lǐng)域的科學(xué)家一個(gè)合作的機(jī)會(huì)。

對(duì)于有效載荷（payload），這些分子的開(kāi)發(fā)和擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)是藥物化學(xué)家需要解決的問(wèn)題。很多被選為ADC藥物開(kāi)發(fā)有效載荷成分的分子是天然產(chǎn)物衍生的細(xì)胞毒素，分子復(fù)雜性高，導(dǎo)致合成路線長(zhǎng)而復(fù)雜。此外，這些分子的毒性要求合成的最后一部分在高度密封設(shè)施中進(jìn)行，這給開(kāi)發(fā)和制造增加了挑戰(zhàn)。而且，由于有效載荷分子的高效性，在銷售峰值年所需的數(shù)量明顯低于標(biāo)準(zhǔn)的小分子藥物本身（公斤VS噸），因此，可以開(kāi)發(fā)藥物化學(xué)家通常不使用的合成方法和技術(shù)。此外，通過(guò)如此廣泛的合成途徑來(lái)制造分子，有極好的機(jī)會(huì)引入新的途徑，開(kāi)發(fā)和優(yōu)化反應(yīng)，并使用其他工藝化學(xué)專業(yè)知識(shí)來(lái)降低制造成本，并提高質(zhì)量和速度。

對(duì)于目前已經(jīng)成功啟動(dòng)的ADC藥物開(kāi)發(fā)，探討其制備工藝將有助于后續(xù)ADC藥物的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)。

Ozogamicin

圖二 Ozogamicin（氧甲霉素）

Ozogamicin，其作為Mylotarg和Besponsa的有效載荷，是基于具有烯二炔結(jié)構(gòu)的卡利奇霉素（calicheamicin）衍生得到。Ozogamicin由γ-calicheamicin為原料，采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)。γ-calicheamicin被乙?；螅せ畹倪B接物被連接。

Vedotin和Mafodotin作為 Adcetris，Polivy，Padcev和Blenrep 等的有效負(fù)荷，其是由海洋天然產(chǎn)物(?)-dolastatin 10衍生得到。Vedotin （2）的細(xì)胞毒性成分是單甲基金蛋白E（一種五肽結(jié)構(gòu)，包括dolaproline和dolisoleucine兩個(gè)非天然氨基酸）。而Mafodotin （3）含有單甲基金素F。

Vedotin（2）和Mafodotin（3）

圖三 Vedotin（2）和Mafodotin（3）

Emtansine，其毒性部分為mertansine （4，DM1），是由一種非洲灌木的樹(shù)干提取得到的天然產(chǎn)物maytansine衍生得到。mertansine是通過(guò)半合成法制備的，其中發(fā)酵得到ansamitocins的混合物，然后還原為maytansinol。然后將側(cè)鏈連接的得到一種二硫化物，被還原為mertansine。最終偶聯(lián)是通過(guò)將雙功能連接體5初始附著到抗體上，然后偶聯(lián)mertansine來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

mertansine和雙功能連接體5

圖四 mertansine和雙功能連接體5

Deruxtecan（6）的細(xì)胞毒性成分是exatecan，是天然產(chǎn)物喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)類似物。組裝該類型分子方法已有大量報(bào)道，在底部?jī)蓚€(gè)環(huán)（AF）和前三個(gè)環(huán)（CDE）之間進(jìn)行Friedlander縮合反應(yīng)是最為常用的方法。可裂解的連接體通過(guò)酰胺鍵的形成一步就可以連接到目標(biāo)分子上。喜樹(shù)堿的另一種結(jié)構(gòu)類似物，SN- 38，被用作Govitecan（7）的毒性部分。對(duì)于這個(gè)有效載荷，連接體分兩個(gè)階段連接：首先安裝可裂解的碳酸酯基團(tuán)，然后通過(guò)點(diǎn)擊反應(yīng)加入可偶聯(lián)的馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)。

Deruxtecan(6)和Govitecan（7）