敲黑板！關(guān)于已上市藥品變更有效期備案申報資料的知識點

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2022-09-26

天津市藥品監(jiān)督管理局于2022年9月15日發(fā)布了《變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫指導原則》，明確了已上市藥品變更有效期備案申報資料的撰寫相關(guān)要求。

變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫指導原則

為做好已上市藥品變更管理工作，規(guī)范境內(nèi)生產(chǎn)已上市藥品變更有效期備案申報資料的撰寫，天津市藥品監(jiān)督管理局于2022年9月15日發(fā)布了《變更已上市藥品有效期備案申報資料撰寫指導原則》，明確了已上市藥品變更有效期備案申報資料的撰寫相關(guān)要求，筆者整理了已上市藥品變更藥品有效期常見審評問題和申報資料的撰寫相關(guān)要求，本文示例不能涵蓋所有變更情形，僅供參考。

一、已上市藥品變更藥品有效期常見審評問題

為提高已上市藥品變更藥品有效期備案研究申報質(zhì)量和效率，筆者梳理匯總了部分省局發(fā)布藥品備案審核中存在的典型審評問題，以實例的形式分期發(fā)布，供MAH申報參考，已上市藥品變更藥品有效期常見審評問題如下表：

類別	存在的典型問題及實例
變更有效期	1.申請人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的上市許可持有人，不符合申請主體條件。
	2.某藥品直接接觸藥品的包裝材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿兩種形式，但僅提供了中硼硅玻璃安瓿包裝樣品的穩(wěn)定性研究資料，且備案表第20項備案內(nèi)容中未明確變更哪種包材產(chǎn)品的有效期。
	3.某藥品變更有效期申請涉及說明書和標簽的修訂，但未提供修訂后說明書和標簽的樣稿或修訂說明。
	4.未提供長期穩(wěn)定性考察用樣品的批量等信息。
	5.穩(wěn)定性研究用樣品的批量為16萬粒/批，與批件中50萬粒/批不同，未說明穩(wěn)定性研究用三批樣品的處方工藝與CDE最終批準的處方工藝是否一致，也未說明批量變更情況。
	6.未提供申報品種的質(zhì)量標準，無法對穩(wěn)定性考察項目是否全面進行評價。
	7.穩(wěn)定性研究期間申報品種質(zhì)量標準發(fā)生過修訂，但未提供檢驗方法的變化情況以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的橋接情況。
	8.未提供穩(wěn)定性考察的試驗條件。
	9.穩(wěn)定性考察項目不全。質(zhì)量標準中對某些指標進行了控制，如溶液澄清度和顏色、基因毒雜質(zhì)、細菌內(nèi)毒素、微生物限度、晶型等，但長期穩(wěn)定性試驗未進行考察。
	10.穩(wěn)定性試驗方案規(guī)定在長期第12、24、36個月進行全檢，但長期12個月穩(wěn)定性試驗時未對無菌、熱原等項目進行檢測，也未說明原因和理由。
	11.某藥品質(zhì)量標準無有關(guān)物質(zhì)檢查項，申請人未建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法并在穩(wěn)定性試驗過程中進行考察，也未說明原因和理由。
	12.某藥品質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)控制雜質(zhì)I、II、III、IV，但實際檢測的圖譜中則為雜質(zhì)I、A、B、C，申請人未對雜質(zhì)之間的對應關(guān)系進行說明。
	13.某藥品為通過一致性評價的口服固體制劑，申請有效期由18個月延長至24個月。提供了申報品種與BE批樣品溶出曲線，但未說明對比研究結(jié)論。
	14.長期穩(wěn)定性考察第18個月數(shù)據(jù)中3批樣品中的雜質(zhì)D均超出限度要求，不支持該產(chǎn)品延長有效期的申請。
	15.長期穩(wěn)定性考察中1批樣品的已知雜質(zhì)A超過質(zhì)量標準規(guī)定的限度；部分雜質(zhì)的檢測結(jié)果忽高忽低但未進行原因分析。
	16.長期穩(wěn)定性考察第24個月有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中顯示進樣量為10µl，與標準規(guī)定的進樣量20µl不一致。
	17.穩(wěn)定性考察期間有關(guān)物質(zhì)檢測中雜質(zhì)IV的計算結(jié)果與對應圖譜不一致，出現(xiàn)計算錯誤。
	18.未提供申報品種長期穩(wěn)定性考察的相關(guān)圖譜或提供的穩(wěn)定性考察圖譜不全。
	19.某生物制品申請延長原液貯藏期，但申請表填寫不規(guī)范，如制造檢定規(guī)程中原液內(nèi)包材有兩種，備案內(nèi)容中未明確哪種內(nèi)包材的原液延長有效期。
	20.備案申請表的內(nèi)容與申請事項不一致、描述不全面或有錯誤。如：申請變更有效期，但未寫明“說明書及包裝標簽作相應修訂”；
	21.同時申請變更多個藥品的生產(chǎn)場地，但填寫所涉及藥品的藥品名稱和批準文號信息時出現(xiàn)漏寫；
	22.申請變更某藥品生產(chǎn)工藝，但備案表中該藥品所在生產(chǎn)線的描述與《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)線的描述不一致。

二、已上市藥品變更藥品有效期常見共性問題

筆者梳理匯總了部分省局發(fā)布藥品備案審核中存在的典型共性問題，以一問一答的形式分期發(fā)布，供MAH申報參考，如下：

問題1、對于延長有效期的備案事項，國家局原批準有效期為12個月，且相關(guān)圖譜已在申報CDE的材料中提供，備案時能否僅提供批準有效期之后的圖譜？

答：不可以。省局備案目前無法查閱申報CDE的相關(guān)資料，此類變更應提供從0月開始的完整的穩(wěn)定性研究資料及相關(guān)圖譜。

問題2、某化學藥品有多種包材，或者多個規(guī)格；延長有效期，是否每種包材、每個規(guī)格均進行研究？

答：同品種多包材產(chǎn)品，需每種包材均進行研究；若僅提供了一種包材產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，則表明僅延長該種包材產(chǎn)品的有效期，應在備案表中備案的內(nèi)容（第20項）明確包材種類。同品種多規(guī)格產(chǎn)品，可以每個規(guī)格均進行研究，也可以參考穩(wěn)定性研究指導原則進行多規(guī)格的穩(wěn)定性研究設計。

問題3、某產(chǎn)品變更有效期進行備案后，是否還需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？

答：不需要?；?、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求均明確規(guī)定，提供修訂后的說明書和包裝標簽樣稿及修訂說明，所以產(chǎn)品變更有效期，同時包括了對說明書和包裝標簽的修訂，故無需重復備案。建議在備案表中備案的內(nèi)容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規(guī)定修訂。

問題4、通過仿制藥一致性評價品種，延長有效期是否需同時提供參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？

答：延長有效期，重點關(guān)注的是自制品穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0月相比有無顯著變化、變化趨勢、效期末樣品是否符合標準規(guī)定等。若效期末數(shù)據(jù)與0月相比無顯著差異，一般無需提供參比制劑數(shù)據(jù)。若自制品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出現(xiàn)一定的不良趨勢，此時如果提供了參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，且自制品變化趨勢與參比制劑基本一致，可作為自制品延長有效期的支持性信息之一。

問題5、某化學藥品的質(zhì)量標準中無有關(guān)物質(zhì)檢查項，若延長有效期，能否不考察有關(guān)物質(zhì)？

答：此種情況應具體問題具體分析。有關(guān)物質(zhì)檢查是藥品質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一，原則上應考察有關(guān)物質(zhì)。若質(zhì)量標準中無有關(guān)物質(zhì)檢查項，應參考相關(guān)指導原則和文獻（如各國藥典）等，并經(jīng)充分研究驗證建立科學合理的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，對藥品進行包含有關(guān)物質(zhì)項在內(nèi)的穩(wěn)定性研究，以支持有效期變更。對于物質(zhì)基礎特別簡單（如無機鹽類藥品）或確實無法建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法的，在提供充足的理論和研究依據(jù)基礎上也可不考察有關(guān)物質(zhì)。其他類變更，若涉及有關(guān)物質(zhì)研究的，原則上與上述要求相同。

問題6、某藥品變更有效期，需要提供三批樣品長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。若該三批樣品不是連續(xù)生產(chǎn)的，而是不同時間生產(chǎn)的，是否認可？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》中"變更有效期和貯藏條件"章節(jié)中規(guī)定要求提供三批樣品的長期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，并沒有"連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品"的表述。一般建議采用連續(xù)生產(chǎn)的三批；如采用不同時間生產(chǎn)的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)申請變更有效期，應關(guān)注所有進行穩(wěn)定性考察批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，需均符合要求且具有批間一致性，在此基礎上也可以認可。

問題7、某產(chǎn)品變更有效期進行備案后，是否還需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？

答：不需要。根據(jù)化藥、中藥和生物制品上市后變更的申報資料要求，需同時提供修訂后的說明書和包裝標簽樣稿及修訂說明，建議在備案表中備案的內(nèi)容（第20項）參考下列表述：本品有效期由xx月延長至xx月，說明書和包裝標簽按規(guī)定修訂，無需重復備案。

三、已上市藥品變更藥品有效期事項和參考法規(guī)

1、涉及變更已上市藥品有效期具體事項包括：

(1) 境內(nèi)生產(chǎn)已上市中藥延長或縮短有效期；

(2) 境內(nèi)生產(chǎn)已上市原料藥和化學藥制劑延長或縮短有效期；

(3) 境內(nèi)生產(chǎn)已上市生物制品延長或縮短有效期的中等變更情形；

(4) 不涉及因藥品的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器等方面的變更導致的有效期變更。

2、涉及變更已上市藥品有效期參考法規(guī)包括：

(1) 中華人民共和國藥品管理法

(2) 藥品注冊管理辦法

(3) 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法

(4) 藥品上市后變更管理辦法（試行）

(5) 《中國藥典》2020年版

(6) 已上市中藥藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）

(7) 已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）

(8) 已上市生物制品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）

(9) 已上市中藥變更事項及申報資料要求

(10) 已上市化學藥品變更事項及申報資料要求

(11) 已上市生物制品變更事項及申報資料要求

四、備案申報資料有哪些？

申報資料相關(guān)要求參考《已上市中藥變更事項及申報資料要求》、《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》、《已上市生物制品變更事項及申報資料》、《藥品申報資料格式體例整理規(guī)范》等，變更有效期備案的申報資料清單如下：

資料項目	資料內(nèi)容	備注
（一）藥品批準證明文件及其附件的復印件	包括申報藥品歷次獲得的批準證明文件，應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊證書、補充申請批件、藥品標準制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝（或制造及檢定規(guī)程）、說明書、標簽及其他附件。	應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況
（二）證明性文件	包括持有人/登記企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復印件	/
（三）檢查檢驗相關(guān)信息	一般情況下，研究樣品應采用連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品，樣品檢驗應在各規(guī)定時間節(jié)點分別進行。穩(wěn)定性研究樣品的檢驗報告書，須包括各個時間節(jié)點。	特殊情況需說明原因。
（四）修訂的藥品質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝、說明書、標簽樣稿	質(zhì)量標準或制造及檢定規(guī)程、藥品說明書、標簽樣稿并附詳細修訂說明。	/
（五）藥學研究資料	按照國家藥品監(jiān)管部門公布的相應變更技術(shù)指導原則開展研究，提供部分或全部藥學研究試驗資料和文獻資料；必要時，提供原注冊申請相關(guān)資料。 1.說明變更后的有效期，變更的理由、具體情況，說明變更的必要性和合理性。 2.按照確定的穩(wěn)定性試驗方案對3批藥品進行穩(wěn)定性研究并提供長期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，延長藥品有效期不應超過長期穩(wěn)定性試驗已完成的時間。除特殊情況外，不需提供試驗圖譜及原始記錄資料，持有人/登記企業(yè)留存?zhèn)洳椤?/p> （1）穩(wěn)定性試驗方案方案中至少應包括試驗目的、試驗依據(jù)、品種信息（如生產(chǎn)批號、批量等）、考察條件、試驗方法及限度、擬考察時間、直接接觸藥品的包裝材料和容器等相關(guān)信息。同時，應說明穩(wěn)定性試驗方案與藥品注冊時的穩(wěn)定性方案是否一致，如穩(wěn)定性研究方案改變，提供更新的穩(wěn)定性方案和變更依據(jù)。疫苗的貯藏一般應符合《中國藥典》2020年版的規(guī)定，除另有規(guī)定外，不得凍存，特別是含佐劑液體劑型的疫苗（如含鋁佐劑的疫苗）。（2）穩(wěn)定性考察報告報告中至少應包括試驗項目名稱、試驗地點、考察時間及節(jié)點、試驗依據(jù)、執(zhí)行標準、考察條件、試驗方法、直接接觸藥品的包裝材料和容器信息、考察結(jié)果數(shù)據(jù)匯總表、試驗數(shù)據(jù)分析（如變化趨勢圖等）、結(jié)論、評估等。	其它要求（1）申報資料中應承諾：穩(wěn)定性考察所用樣品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件應與品種注冊時保持一致；如不一致，請說明原因并附相關(guān)佐證資料；承諾研究樣品應采用連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品；承諾根據(jù)穩(wěn)定性研究方案進行實時/實際條件下的穩(wěn)定性研究，并報告長期穩(wěn)定性研究中的不合格情況。（2）穩(wěn)定性考察報告應明確考察結(jié)論?？疾旖Y(jié)論中應至少包含樣品貯藏條件、直接接觸藥品的包裝材料、考察結(jié)果、自評結(jié)果。（3）若按照穩(wěn)定性考察試驗方案執(zhí)行，但是穩(wěn)定性考察期內(nèi)未按照質(zhì)量標準進行全部項目檢驗和/或未按規(guī)定時間節(jié)點進行檢驗的，應說明具體原因并對上述情況進行全面評估，同時須明確評估結(jié)論。（4）若穩(wěn)定性考察未按照最初制定的考察方案規(guī)定執(zhí)行，應說明具體原因并對上述情況進行全面評估，同時須明確評估結(jié)論。（5）如某些中藥部頒品種，進行穩(wěn)定性考察時應按照質(zhì)量標準進行全項檢驗，并作出相應評估，同時明確評估結(jié)論。（6）如在穩(wěn)定性考察期間質(zhì)量標準有變更的，應明確說明變更內(nèi)容、變更時間以及由此引起的穩(wěn)定性考察內(nèi)容相應的變更，并作出相應評估，同時須明確評估結(jié)論。（7）生物制品有效期應根據(jù)變更后的長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定。
（六）藥理毒理研究資料	必要時，需按照國家藥品監(jiān)管部門公布的相應變更技術(shù)指導原則提供國內(nèi)外文獻資料。	/
（七）臨床研究資料	必要時，需按照國家藥品監(jiān)管部門公布的相應變更技術(shù)指導原則提供國內(nèi)外文獻資料。	/