前幾天，通過撰寫《歐盟GMP附錄1中強(qiáng)制性條款影響分析》，已經(jīng)讓中國無菌制藥行業(yè)領(lǐng)略了EU GMP附錄1的嚴(yán)苛要求。今天，我們對EU GMP附錄1中涉及質(zhì)量體系批準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行解析，希望國內(nèi)擬進(jìn)軍歐美國際市場的無菌企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)及時應(yīng)對，避免風(fēng)險。

       經(jīng)過檢索和匯總，發(fā)現(xiàn)EU GMP附錄1中涉及批準(zhǔn)的條款分布在各個主題下面，主要內(nèi)容如下：

       2.5-Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):

       vii. Vendor approval - such as key component suppliers, sterilisation of components and single use systems (SUS), and critical service providers.

       解析：在一份CCS中應(yīng)該包括的元素如下（包括但是不限于）：

       vii.供應(yīng)商批準(zhǔn)-例如關(guān)鍵部件供應(yīng)商、為部件提供滅菌服務(wù)的供應(yīng)商、SUS系統(tǒng)的供應(yīng)商和其他關(guān)鍵服務(wù)的供應(yīng)商等。

       應(yīng)對：在過去很長一段時間，制藥企業(yè)對供應(yīng)商的管理范疇局限在原輔包這個狹小的范圍內(nèi)。但是根據(jù)現(xiàn)代質(zhì)量體系的要求，凡是對于藥品CQA會產(chǎn)生明顯的物料，都需要納入規(guī)范管控范圍內(nèi)。例如A/B級區(qū)域使用的潔凈服、生產(chǎn)模具、還有上面提到的設(shè)備關(guān)鍵部件的供應(yīng)商、提供驗證服務(wù)或者滅菌服務(wù)的供應(yīng)商，以及SUS系統(tǒng)的供應(yīng)商，都應(yīng)該被嚴(yán)格管理，并納入審核批準(zhǔn)清單。

       4.12-Only materials and equipment that have been included on an approved list and assessed during validation of the transfer process should be transferred into the grade A or grade B areas via an airlock or pass-through hatches.

       解析：允許進(jìn)入A級區(qū)域和B級區(qū)域的物料和設(shè)備必須納入批準(zhǔn)清單，而且在傳遞工藝驗證期間被評估過，才可以通過傳遞窗或者氣鎖傳遞進(jìn)入。

       應(yīng)對：無菌制藥企業(yè)應(yīng)該立即啟動一項QRM工作，對擬傳遞進(jìn)入A/B級區(qū)域的物料和設(shè)備進(jìn)行充分評估，根據(jù)關(guān)鍵作用來決定哪些物料和設(shè)備必須保留在A/B級區(qū)域。如果評估后，發(fā)現(xiàn)某些物料和設(shè)備沒有必要存在于A/B級區(qū)域，就應(yīng)該盡快移出。同時，對日常生產(chǎn)中需要傳遞進(jìn)入A/B級區(qū)域的物料和設(shè)備，都應(yīng)該建立充分的污染控制措施，并進(jìn)行工藝驗證。然后根據(jù)驗證結(jié)果，建立批準(zhǔn)清單，進(jìn)行規(guī)范管控。

       4.21-ii. RABS: If exposed to the background environment during operation, disinfection using an approved methodology following each exposure should be completed.

       解析：對于RABS 技術(shù)，如果在操作規(guī)程中會暴露在背景環(huán)境中，每次暴露后，應(yīng)該采用批準(zhǔn)的方法進(jìn)行消毒操作。

       應(yīng)對：應(yīng)該針對RABS設(shè)施的所有開門操作和物料、器具傳入操作進(jìn)行評估。凡是RABS內(nèi)部表面有可能暴露在背景環(huán)境中，或者在RABS內(nèi)部使用的物料、器具有可能從外部傳入，都應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)南静僮?。而且這些消毒操作要進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，并驗證有效性。

       5.6 All equipment such as sterilisers, air handling systems (including air filtration) and water systems should be subject to qualification, monitoring and planned maintenance. Upon completion of maintenance, their return to use should be approved.

       解析：所有的設(shè)備，例如滅菌設(shè)備、HVAC系統(tǒng)（包括空氣過濾器）和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)、監(jiān)控和計劃性維護(hù)。一旦完成維護(hù)工作，重新使用之前，應(yīng)該被批準(zhǔn)。

       應(yīng)對：針對上面這項要求，無菌制藥企業(yè)，應(yīng)該在設(shè)備和公用系統(tǒng)管理規(guī)程上面明確規(guī)定，在設(shè)備或者系統(tǒng)停產(chǎn)后、出現(xiàn)故障維修后、定期維護(hù)后，在試驗之前，必須經(jīng)過質(zhì)量部門評估和批準(zhǔn)。

       6.12-Chemical testing results should be approved before the water system is returned to use and microbiological/endotoxin results verified to be within specification and approved before batches manufactured using water from the system are considered for certification/release.

       解析：在工藝用水系統(tǒng)的水用于生產(chǎn)之前，應(yīng)該完成理化檢測項目的批準(zhǔn)；在產(chǎn)品被放行上市之前，應(yīng)該完成微生物限度項目和內(nèi)毒素項目，并確保符合標(biāo)準(zhǔn)。

       應(yīng)對：針對上面這項要求，無菌企業(yè)應(yīng)該對工藝用水系統(tǒng)建立批號管理體系，并規(guī)定，在藥品生產(chǎn)期間，每批用于藥品生產(chǎn)的工藝用水，都需要被檢測。但是，我們也要認(rèn)識到，鑒于水系統(tǒng)管理的特殊性，

       在投產(chǎn)之前想完成全部質(zhì)量項目檢測是不現(xiàn)實的，因此要建立風(fēng)險控制措施。例如，如果一批次工藝用水用于藥品生產(chǎn)，但是生產(chǎn)結(jié)束后，產(chǎn)品檢測合格，而這批次工藝用水的微生物限度不合格，怎么辦？

       8.45 Sterilisation records should be available for each sterilisation run. Each cycle should have a unique identifier. Their conformity should be reviewed and approved as part of the batch certification/release procedure.

       解析：每個滅菌批次都應(yīng)該有滅菌記錄。每個滅菌批次都應(yīng)該有唯一的識別號碼。對于每批次滅菌記錄的審核和批準(zhǔn)是產(chǎn)品放行任務(wù)之一。

       應(yīng)對：無菌制藥企業(yè)應(yīng)該根據(jù)上述要求，對于每個滅菌批次編制唯一的批號體系，并進(jìn)行規(guī)范管理。在每個批次放行時，應(yīng)該審核這個批次產(chǎn)品涉及的所有滅菌操作和亞批次滅菌操作。

       8.138-On receipt, each piece of SUS should be checked to ensure that they have been manufactured, supplied and delivered in accordance with the approved specification.

       解析：一旦收到SUS物料，應(yīng)該對于每件SUS物料進(jìn)行檢查以確保符合制造、供應(yīng)、運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該被質(zhì)量部門批準(zhǔn)。

       應(yīng)對：無菌制藥企業(yè)應(yīng)該結(jié)合供應(yīng)商審計、工藝評估、法規(guī)要求，對于每種SUS物料進(jìn)行規(guī)范管理；建立書面的制造、供應(yīng)、運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)，并批準(zhǔn)這些標(biāo)準(zhǔn)。

       總結(jié)

       通過我們對上述歐盟GMP附錄1關(guān)鍵條款的學(xué)習(xí)，我們應(yīng)該認(rèn)識到，新的歐盟GMP附錄1對于無菌企業(yè)中影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的方面進(jìn)行了非常細(xì)致的規(guī)定。盡管實施時間還有一年左右，但是不意味著在這過渡期內(nèi)的境外GMP檢查不采用這些最新的技術(shù)要求。企業(yè)只有積極學(xué)習(xí)和應(yīng)對，才會確保自己質(zhì)量體系不斷提升，并保持合規(guī)水平。       

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。