生物類似藥，也被稱為生物仿制藥，是指與已批準(zhǔn)的生物原研藥相似的一種生物藥（包括疫 苗、血液及血液成分、體細(xì)胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。它是在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的原研藥（參比生物制品）具有相似性的治療用生物制品。

       美國是全球生物制藥行業(yè)的領(lǐng)跑者，F(xiàn)DA也是全球藥政監(jiān)管政策的風(fēng)向標(biāo)；多年以來FDA對生物類似藥一直秉持嚴(yán)格謹(jǐn)慎的態(tài)度，為了推動生物醫(yī)藥的長足發(fā)展，制訂了一系列的政策及指南文件，鼓勵生物類似藥的快速發(fā)展，以降低消費(fèi)者的成本。

       下表匯總了FDA發(fā)布的針對生物類似藥的關(guān)鍵法規(guī)：

       在前面發(fā)表的《FDA GDUFA III最新進(jìn)展和影響分析》一文中，我們已經(jīng)介紹了美國的用戶付費(fèi)制度的基本來歷以及用戶付費(fèi)制度的發(fā)展情況。BsUFA（生物類似藥用戶付費(fèi)法案）由美國國會首次頒布于2012年（授權(quán)日期為2012.10.1-2017.9.30），5年重新授權(quán)（reauthorized）一次，該法案授權(quán)FDA可評估和收取評估和收取生物類似產(chǎn)品的費(fèi)用。 2017年BsUFA（生物類似藥用戶付費(fèi)法案）第二次授權(quán)（BsUFA-II），授權(quán)有效期至2022年9月30日。2022年9月30日BsUFA（生物類似藥用戶付費(fèi)法案）再次重新授權(quán)（BsUFA -III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。

       本文給大家詳細(xì)講解BsUFA -III各項(xiàng)收費(fèi)的具體情況。

       下面是2023財(cái)年和2022財(cái)年生物類似藥用戶付費(fèi)法案對各項(xiàng)目的收費(fèi)對比，供大家參考。通過對比我們可以看到，2023財(cái)年生物類似藥申請費(fèi)和項(xiàng)目費(fèi)用仍舊保持與上一財(cái)年持平，生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)費(fèi)(BPD)再次有所下調(diào)，初始BPD費(fèi)、年度BPD費(fèi)用以及重新激活費(fèi)下降17.2%）。這也是產(chǎn)品開發(fā)費(fèi)（BPD）連續(xù)多年下降（圖2），下降幅度最大的是從2021財(cái)年到2022財(cái)年，下降幅度達(dá)44.3%，從中我們看出生物類似藥領(lǐng)域一直處于蓬勃發(fā)展的局面。

       確定每個財(cái)年生物類似藥各項(xiàng)收費(fèi)的時候,FDA會利用最近三個財(cái)年生物類似藥的申請?zhí)峤粩?shù)量。根據(jù)現(xiàn)有信息，F(xiàn)DA估計(jì)在2023財(cái)年將收到8份需要臨床數(shù)據(jù)才能獲得批準(zhǔn)的生物類似藥申請，以及零個不需要臨床數(shù)據(jù)的申請。另外FDA預(yù)計(jì)2023財(cái)年將有72項(xiàng)項(xiàng)目費(fèi)用。

       而對于BPD費(fèi)用，在2023財(cái)年，F(xiàn)DA估計(jì)大約23.5個新的BPD計(jì)劃，沒有重新激活（單個重新激活被加權(quán)為兩個BPD費(fèi)用），另外大約97.75個BPD計(jì)劃要支付每年的BPD費(fèi)用，從而得出2023財(cái)年將收取的BPD費(fèi)總計(jì)121個（四舍五入估計(jì)值）。

       圖1 FY 2022 and FY 2023 User Fee Rates

       圖2 近五年BsUFA費(fèi)用調(diào)整對比

       2023財(cái)年BPD和/或項(xiàng)目費(fèi)用的年度費(fèi)用清單已于2022年10月14日通過電子郵件發(fā)送給了BPD項(xiàng)目的發(fā)起人以及符合項(xiàng)目費(fèi)用條件的生物類似產(chǎn)品申請人。全額費(fèi)用應(yīng)于2022年11月14日完成付款。

       1-生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)費(fèi)用

       生物類似藥研發(fā)計(jì)劃（biosimilar biological development, 簡稱BPD）是FDA為加快生物類似藥審批過程特別推出的一項(xiàng)計(jì)劃，用以促進(jìn)生物類似藥和可替代產(chǎn)品的快速發(fā)展。通過參加此計(jì)劃，F(xiàn)DA向生產(chǎn)商提供詳細(xì)且基于特定產(chǎn)品的建議。

       在FDA的BPD計(jì)劃中，會對產(chǎn)品進(jìn)行評估。BPD費(fèi)用包括初始BPD費(fèi)用、年度BPD費(fèi)用和重新激活費(fèi)用。

       初始BPD費(fèi)用是一項(xiàng)一次性的費(fèi)用，是用以評估申辦方以進(jìn)入BPD項(xiàng)目。申辦方可以通過以下兩種方式之一進(jìn)入BPD計(jì)劃：

       ◆申辦方向FDA提交一份產(chǎn)品BPD會議的會議請求（這個首次咨詢會議是不收費(fèi)的）；

         或

       ◆申辦方提交一份研究性新藥申請（IND）的臨床方案，描述FDA確定的旨在支持生物仿制藥申請的調(diào)查。

       初始BPD費(fèi)用應(yīng)在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品的首次BPD會議后7個自然日內(nèi)支付，或在FDA確定擬支持生物類似產(chǎn)品申請的產(chǎn)品提交IND后7天內(nèi)支付，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

       年度BPD費(fèi)用是從申辦方支付初始BPD費(fèi)用后的下一個財(cái)政年度開始，申辦方必須在每個財(cái)政年度為產(chǎn)品支付年費(fèi)。

       年度BPD費(fèi)用應(yīng)在每個財(cái)政年度的10月1日或之后的第一個工作日繳納，或在規(guī)定該年度此類費(fèi)用的收取和義務(wù)的撥款法案頒布后的第一個工作日繳納，以較晚者為準(zhǔn)，除非申辦方已停止參與該產(chǎn)品的BPD計(jì)劃，或已提交接受備案的產(chǎn)品的生物類似藥申請。

       如果申辦人已停止參與某產(chǎn)品的BPD計(jì)劃，他希望再次與FDA合作開發(fā)生物類似藥，那么就必須支付重新激活費(fèi)，以恢復(fù)參與該產(chǎn)品的BPD計(jì)劃。

       重新激活費(fèi)應(yīng)在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品BPD會議后7個自然日內(nèi)繳納，或在FDA確定擬支持生物類似產(chǎn)品申請的產(chǎn)品提交IND后7個自然日內(nèi)到期（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。一個財(cái)政年度的重新激活費(fèi)用將等于該財(cái)政年度確定的年度BPD費(fèi)用的兩倍。從申辦人支付重新激活費(fèi)用后的下一財(cái)年開始，申辦人必須支付年度BPD費(fèi)用。

       如果申辦方想停止參與BPD計(jì)劃的請求可通過ESG提交至FDA或郵寄至以下地址：

       Food and Drug Administration

       Center for Drug Evaluation and Research

       Central Document Room

       5901-B Ammendale Road

       Beltsville, MD 20705-1266

       具體地，申辦方可在上一財(cái)政年度的8月1日或之前通知FDA，停止參與產(chǎn)品的BPD計(jì)劃，自財(cái)政年度的10月1日起生效,具體分以下兩種情況：

       如果申辦方尚未提交IND，應(yīng)通過向FDA提交書面聲明，表明申辦方目前無意將該產(chǎn)品進(jìn)一步開發(fā)為生物類似藥。申辦方應(yīng)給FDA發(fā)送信函CDERCollections@fda.hhs.gov，并在信函中包含以下信息：申辦方的聯(lián)系信息，包括姓名、地址、電子郵件和電話號碼、信函頂部標(biāo)識為"停止參與BPD計(jì)劃的請求"、產(chǎn)品名稱、IND預(yù)編號。

       如果申辦方已經(jīng)提交了IND并希望停止參與BPD計(jì)劃，應(yīng)根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)第21篇第312部分撤回產(chǎn)品的IND，此外，申辦方還應(yīng)向FDA提交一份書面請求，要求其停止參與上述BPD計(jì)劃，并提交副本至CDERCollections@fda.hhs.gov.

       需提請注意的是，8月1日是截止期限，如果FDA在財(cái)年的8月1日后收到停止參與BPD計(jì)劃的請求，下一財(cái)年還需繳納年度BPD費(fèi)用。

       一般情況下，F(xiàn)DA不會退還任何BPD費(fèi)用（初始、年度或重新激活），除非FD&C法案第744H（a）（1）（B）（iv）條另有規(guī)定。

       2-申請費(fèi)用

       申請費(fèi)是FDA對每種生物類似藥申請進(jìn)行評估時收取的用戶費(fèi)用,分兩種情況:

       需要安全性或有效性的臨床數(shù)據(jù)（對比生物利用度研究除外）才能獲得批準(zhǔn)的生物類似產(chǎn)品申請?jiān)u估為全額申請費(fèi)。

       不需要安全性或有效性的臨床數(shù)據(jù)（對比生物利用度研究除外）進(jìn)行批準(zhǔn)的生物類似產(chǎn)品申請?jiān)u估為全額申請費(fèi)的一半。

       申請費(fèi)應(yīng)在提交申請時繳納,一般申請費(fèi)不會減少。

       如果某申請人提交了一份生物類似產(chǎn)品申請,并且支付了申請費(fèi)用,接受了備案,但未經(jīng)批準(zhǔn)或撤回（無棄權(quán)），那么此人（或該人的被許可人、代理人或繼任者）提交同一產(chǎn)品的生物類似申請就不需要再支付申請費(fèi)了。

       生物類似產(chǎn)品申請這一術(shù)語不包括以下幾種情況:

       1）生物類似產(chǎn)品的補(bǔ)充申請

       2）根據(jù)PHS法案第351（k）節(jié)提交的申請，該申請引用1992年9月1日前批準(zhǔn)的局部使用的牛血產(chǎn)品作為參考產(chǎn)品，或在此日期前批準(zhǔn)的大量非腸道藥物產(chǎn)品

       3）根據(jù)PHS法案第351（k）條提交的關(guān)于

       o輸血用全血或血液成分

       o體外診斷生物產(chǎn)品

       o僅用于進(jìn)一步制造的生物產(chǎn)品

       4）州或聯(lián)邦政府實(shí)體根據(jù)PHS法案第351（k）條提交的非商業(yè)分銷產(chǎn)品的許可申請

       3-項(xiàng)目費(fèi)用

       生物類似藥項(xiàng)目費(fèi)用是每年對每種符合條件的生物類似藥進(jìn)行評估。對于截至該財(cái)年10月1日批準(zhǔn)的生物藥申請中確定的每種生物類似藥，如果該產(chǎn)品未出現(xiàn)在停產(chǎn)生物類似藥名單上（截至該財(cái)年10月1日），則向生物類似申報(bào)中被指定為申請人的每一個人評估項(xiàng)目費(fèi)用。

       項(xiàng)目費(fèi)用應(yīng)在每個財(cái)政年度10月1日當(dāng)天或之后的第一個工作日繳納，或在規(guī)定該年度費(fèi)用的收取和義務(wù)的撥款法案頒布后的第一個工作日繳納。

       在每個財(cái)政年度的每個批準(zhǔn)的申請中，申請人被評估的生物類似藥項(xiàng)目費(fèi)用不得超過5項(xiàng)。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/biosimilar-user-fee-amendments

         作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。