奧貝膽酸（1，OCA）是一種半合成膽汁酸衍生物，是一線的法尼基酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（肝和腸道疾病的治療）和非酒精性脂肪性肝炎。該藥物由Intercept制藥公司開(kāi)發(fā)，于2016年5月27日獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，商品名Ocaliva。
圖一 奧貝膽酸結(jié)構(gòu)式
圖二總結(jié)了文獻(xiàn)中報(bào)道的幾種奧貝膽酸合成方法。所有報(bào)道的合成路線均以鵝去氧膽酸（5，CDCA）為原料，共有步驟包括鵝去氧膽酸的羥基經(jīng)過(guò)次氯酸鈉氧化得到羰基化合物6，化合物6經(jīng)甲基化得到中間體7；中間體7與TMSCl反應(yīng)形成烯醇硅醚化合物8，化合物8在三 氟 化 硼 乙 醚催化下與乙醛反應(yīng)得到中間體9。
圖二 奧貝膽酸文獻(xiàn)工藝
成功得到中間體9后，路線1（Approach-1）是在Pt催化劑催化下還原雙鍵得到化合物13；而后經(jīng)硼氫化鈉還原羰基，并經(jīng)氫氧化鈉催化酯水解得到目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸（OCA）。路線2（Approach-2）則是先將羥基酯化得到羥基保護(hù)的化合物10（或其類似物10a-0d），而后在Pd催化劑催化下還原雙鍵得到中間體11（或其類似物11a-11d），然后在DBU堿性催化下發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)得到化合物12（或其類似物12a-12d）；最后在硼氫化鈉催化下還原羰基，氫氧化鈉催化下發(fā)生酯水解，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸（OCA）。離線3（Approach-3）則是先在堿性條件下將酯基水解，再相繼還原雙鍵和羰基得到目標(biāo)產(chǎn)物奧貝膽酸（OCA）。
研究人員指出，圖二的三條工藝路線最大的挑戰(zhàn)是化合物9中雜質(zhì)的除去。在化合物9的制備過(guò)程中很容易帶入中間體7?；衔?中剩余的中間體7會(huì)在后續(xù)反應(yīng)中一直存在，非常難分離，并在最后一步制備奧貝膽酸的過(guò)程中轉(zhuǎn)化回鵝去氧膽酸（CDCA）。奧貝膽酸與鵝去氧膽酸物理化學(xué)性質(zhì)非常相似，無(wú)論是結(jié)晶、柱層析還是成鹽都很難實(shí)現(xiàn)有效分離。為此，研究院人員探索了新的工藝。
圖三 奧貝膽酸合成新工藝
如圖三所示，研究人員針對(duì)中間體9中存在雜質(zhì)的問(wèn)題，探索了新的工藝條件。研究人員首先將中間體9進(jìn)行正庚烷處理，去除硅基相關(guān)雜質(zhì)。然后與丙酸酐反應(yīng)得到含有約3?8%化合物7a的中間體10?；衔?a是中間體8在反應(yīng)中降解會(huì)回7，而后酯化形成的。中間體10在氫氧化鈀催化下還原雙鍵得到化合物11；化合物11在回流溫度下，在DBU催化下異構(gòu)化得到中間體12，此時(shí)7a仍然高達(dá)3?8%。在該步反應(yīng)后，研究人員探索了中間體12的結(jié)晶工藝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物12在中甲醇重結(jié)晶可以得到較為理想的效果。具體步驟為：化合物12在甲醇中加熱1?2小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾固體，用冷卻的甲醇洗滌；所得固體在40°C下干燥約6小時(shí)即可得到純化合物12，其中化合物11和7a分別控制在0.10%和0.05%左右（定量HPLC法測(cè)試）。然后，化合物12在硼氫化鈉催化下還原后，經(jīng)氫氧化鈉催化水解得到奧貝膽酸粗品。奧貝膽酸粗品通過(guò)TBA成鹽、氫氧化鈉堿化，即可得到高純度（99.95%）的奧貝膽酸。
研究人員指出，新工藝最大的有點(diǎn)在于化合物12為結(jié)晶固體，不用在中間體10和11的分離上過(guò)多下功夫。其次，化合物12的水解過(guò)程具有很高的立體選擇性，其產(chǎn)物對(duì)映體4的形成可以忽略不計(jì)（0.004%）?？傊鹿に囂峁┝艘环N制備對(duì)映體純奧貝膽酸的有效方法，從CDCA開(kāi)始，總收率為30.78%，為高品質(zhì)奧貝膽酸的市場(chǎng)供應(yīng)提供了保障。
參考文獻(xiàn)：
Efficient Process for Obeticholic Acid: Synthesis, Structural Assignment, and Control Strategy for Diastereoisomeric Impurities, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 3265?3275.
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