帶著問題學習《藥品共線生產質量風險管理指南》

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2023-03-08

筆者結合《藥品共線生產質量風險管理指南》及國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布的"藥品共線生產"熱點問答，帶著問題去讀《藥品共線生產質量風險管理指南》，在學習新規(guī)的過程中尋找相關答案。如有理解不全面的，歡迎留言指正。

近期，"藥品共線生產"話題上了制藥人的熱搜。共線生產并不是一個新話題，2019年我國MAH制度正式落地實施，MAH制度推動整個制藥行業(yè)快速發(fā)展，共線生產是目前制藥行業(yè)的常見生產方式，可節(jié)約成本，提高經濟效益，感謝CPHI制藥在線平臺提供的學習交流機會，我今天來聊聊"藥品共線生產"這個話題。筆者結合《藥品共線生產質量風險管理指南》及國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布的"藥品共線生產"熱點問答，帶著問題去讀《藥品共線生產質量風險管理指南》，在學習新規(guī)的過程中尋找相關答案。如有理解不全面的，歡迎留言指正。

一、我國藥品共線生產的法規(guī)要求

1. 現行版GMP關于共線生產的要求

2010年版《藥品生產質量管理規(guī)范》第四十六條明確規(guī)定，藥品生產企業(yè)應當綜合考慮藥品的特性、生產過程、預定用途、廠房設施與設備等因素，評估多產品共線生產的可行性，并形成共線生產可行性報告。為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；

（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；

（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；

（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理；

（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

2. 我國首部《藥品共線生產質量風險管理指南》關于"藥品共線生產"要求

為指導和規(guī)范藥品共線生產管理，最大程度降低共線生產產品間的污染、交叉污染，保證藥品安全、有效和質量可控，確?；颊哂盟幇踩?021年11月12日，國家藥監(jiān)局核查中心組織起草的我國首部《藥品共線生產質量管理指南》發(fā)布征求意見稿。2023年3月６日發(fā)布《藥品共線生產質量風險管理指南》的通告，正式落地實施。新指南為藥品全生命周期內藥品共線生產策略的設計、實施及改進提供分析和指導，幫助相關人員基于質量風險管理的理念理解藥品共線生產的危害、暴露和風險的關系，分析產生污染和交叉污染的途徑，科學確定殘留的可接受限度，采取降低污染和交叉污染措施，持續(xù)監(jiān)控污染和交叉污染水平，確保污染和交叉污染風險得到有效控制，保障藥品質量和患者用藥安全。適用范圍為：

適用范圍

適用情形

適用于

MAH和藥品生產企業(yè)（含原料藥登記人）使用藥品商業(yè)化生產線進行共線生產的產品或藥品，包括原料藥、非商業(yè)化生產規(guī)模的試制樣品、臨床試驗用藥品、工藝驗證所引入的模擬物料等。

可參考

1、用于臨床試驗用藥品生產的非商業(yè)化生產線進行共線生產。

2、用于共用質量控制實驗室、庫房、取樣間等輔助設施、儀器的共線生產管理。

二、非最終滅菌藥品和最終滅菌藥品是否能共線生產？

"藥品共線生產"的問題可能是國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗官網咨詢欄目問得最多的問題了，截至目前從2008年一直問到了現在整整有80多個問題，有些問答值得我們非常重視地學習。今天分享的是CFDI官網咨詢欄目咨詢最多的一類問題，即非最終滅菌藥品和最終滅菌藥品是否能共線生產問題，問題和解決方案如下表：

標題和咨詢日期	問題	解決方案
標題：新廠設計 2018-05-02	咨詢內容：請問我司將新建廠房，將有兩條預灌封生產線，一條是非最終滅菌預灌封生產線，另一條是最終滅菌預灌封生產線，請問最終滅菌預灌封生產線可以生產非最終滅菌產品嗎？	回復：你好，通過認證的最終滅菌預灌封生產線不可以生產非最終滅菌產品。若需共線生產，應完成科學評估后，在申請認證時一并提出。通過認證得到認可后，方可施行共線生產。
標題：凍干粉針與最終滅菌的小容量注射劑能否共線 2017-03-13	咨詢內容：我公司現有一條凍干粉針生產線，具備在線環(huán)境監(jiān)測功能，能在線監(jiān)測懸浮粒子、風速、浮游菌等，現有一最終滅菌的小容量注射劑需要生產，能否在這條凍干粉針生產線進行生產，我們會嚴格按照B+A的要求進行環(huán)境控制的	回復：你好，不建議最終滅菌制劑與非最終滅菌制劑共線生產。
標題：非終端滅菌工藝注射劑和終端滅菌注射劑共用部分生產線 2016-11-29	咨詢內容：尊敬的老師：您好！想咨詢一下非終端滅菌工藝注射劑和終端滅菌注射劑是否可以共用部分生產線（類似一頭兩尾）。之前關于共線生產的別家企業(yè)曾咨詢“利用非終端滅菌生產線生產終端滅菌產品的可行性”，貴單位回復是，不可行，GMP證書已注明：非最終滅菌生產線。但本問題是想確認是否可以共用一部分？GMP認證會申請針對2條完整的生產線分別進行認證。所以麻煩老師幫忙回復，十分感謝！	回復：具體可參見非最終滅菌和最終滅菌產品共線生產的回答。
標題：最終滅菌和非最終滅菌的小水針產品可以共線生產嗎 2016-06-01	咨詢內容：請問老師，如果最終滅菌小水針產品，全程按非最終滅菌產品進行生產管理，這樣的話，可以和非最終滅菌的產品共線生產嗎？	回復：如果你沒有科學的風險評估和過關的管控措施、培訓手段以及合理的階段式生產安排等，那么最好不要共線生產。
標題：最終滅菌和非最終滅菌小容量注射劑共線生產 2014-12-08	咨詢內容：最終滅菌和非最終滅菌小容量注射劑的產品能否共線生產？	回復：該問題為重復提問，請參考之前問題的回答。
標題：最終滅菌產品和非最終滅菌產品是否可以共線生產？ 2014-11-21	咨詢內容：老師您好！我公司小容量注射劑車間（非最終滅菌）已通過GMP認證，現有1最終滅菌產品即將批產，請問：是否可以在已經認證的小容量注射劑車間（非最終滅菌）以無菌操作的工藝要求生產最終滅菌的產品？	回復：此問題重復多次，請參考之前的回答。
標題：非最終滅菌與最終滅菌問題 2014-08-26	咨詢內容：老師您好：我公司現在有非最終滅菌小容量注射劑生產線一條，已通過GM認證，但我們目前快要下來的品種是最終滅菌的，請問可以共線生產嗎？采用階段性生產的方式是否可以？如果不可以，又要另建生產線，這投入很大呀，品種又少。盼回復，謝謝！	回復：此問題為多次重復提問，請參照之前中心的回復。
標題：最終滅菌產品和輔助滅菌產品可在同一車間進行認證嗎 2014-06-03	咨詢內容：你好，我公司最終滅菌產品121℃，30min產品可以和輔助進行微生物去除的滅菌工藝產品在同一個車間進行認證嗎？車間設計級別為按最終滅菌產品進行設計，請問可不可以，如不可以，應如何處理？	回復：關于此類問題已回答過多次，請參閱之前有關共線生產問題的問答。
標題：非最終滅菌的小針生產線是否可生產最終滅菌工藝的小針 2014-06-03	咨詢內容：我公司的小容量注射液已獲國家頒發(fā)的非最終滅菌的小容量注射液GMP證書，現我公司還有最終滅菌工藝的小容量注射液品種，在該生產線上，有采用最終滅菌工藝的所有設備，并經過設備驗證，請問，我公司的最終滅菌產品如果經過工藝驗證，可在該生產線上生產嗎？或在該生產線上再次進行最終滅菌工藝的GMP認證？	回復：此類問題已回復過多次，參閱之前有關共線生產問題的問答
標題：同一小容量注射劑生產線能否分次申請F0大于8及F0小于8的GMP認證 2014-02-10	咨詢內容：您好！我公司現有小容量注射劑車間，灌裝區(qū)按B+A設計，近期可能獲批首個水針品種（F0大于8），并申請GMP認證。如認證通過是否僅限于F0大于8的品種生產？如再次獲批FO小于8的品種，能否在該生產線上投產？如F0小于8的品種需要重新認證，是否能在該F0大于8的生產線上再次申請GMP認證？謝謝！	回復：此前F0大于8和F0小于8的品種共線生產問題已回復多次，請參閱之前有關共線生產問題的問答。
標題：小容量注射劑的無菌分裝與F0小于8的品種可以共線生產嗎？ 2013-12-19	咨詢內容：老師，我公司現有的小容量注射劑為F0小于8和無菌分裝工藝，按照B+A設計了灌裝與稀配，一條聯動線可以申請非最終滅菌和 F0小于8的品種作為認證范圍嗎？謝謝。	回復：還應當考慮品種本身的其他特性能夠共線生產并進行驗證，同時應按照無菌操作工藝組織生產。
標題：最終滅菌和非最終滅菌產品共線生產的問題 2013-11-27	咨詢內容：老師您好！我公司正在新建車間，設計時考慮所有產品（包括F0＞8和F0＜8的產品）均按照F0＜8的產品進行控制和處理，均采用除菌過濾的形式過濾至B級，在B+A級別下進行灌封。我們采用這種方式，在進行GMP認證申請的時候，能否申請在這個車間內既做非最終滅菌產品又做最終滅菌產品。感謝您在百忙之中抽出時間回答我的問題。	回復：此問題已重復過多次，請參閱之前的問答。參見共線生產；F0>8和F0<8的產品共線，等多個問題以下是該問題的回 F0大于8和F0小于8的小容量注射劑產品如果均按照非最終滅菌產品的無菌生產要求組織生產，如果簡單地描述提高了最終滅菌產品的灌裝環(huán)境，不足以證明對非最終滅菌產品的無菌保證水平的影響。且此種情況會大幅度提高最終滅菌產品的成本，故此應當盡量避免共線生產。如果企業(yè)在生產組織方式、物料標準、物料滅菌及其傳遞方式、生產工藝及包裝形式、廠房設施布局、人員培訓、生產組織等多個方面經過科學的評估并采用有效控制措施，并有足夠的數據來證明非最終滅菌產品的無菌保證水平可接受，并始終進行嚴格管理，持續(xù)確保控制措施有效，該情形也不會被絕對禁止。
標題：共線生產 2013-09-05	咨詢內容：小容量注射劑的最終滅菌產品和非最終滅菌產品（F0小于8）是否可以共線生產（把最終滅菌的產品的生產條件按非最終滅菌的控制）	回復：參見問題：F0>8和F0<8的產品共線問題以下是該問題的回 F0大于8和F0小于8的小容量注射劑產品如果均按照非最終滅菌產品的無菌生產要求組織生產，如果簡單地描述提高了最終滅菌產品的灌裝環(huán)境，不足以證明對非最終滅菌產品的無菌保證水平的影響。且此種情況會大幅度提高最終滅菌產品的成本，故此應當盡量避免共線生產。如果企業(yè)在生產組織方式、物料標準、物料滅菌及其傳遞方式、生產工藝及包裝形式、廠房設施布局、人員培訓、生產組織等多個方面經過科學的評估并采用有效控制措施，并有足夠的數據來證明非最終滅菌產品的無菌保證水平可接受，并始終進行嚴格管理，持續(xù)確保控制措施有效，該情形也不會被絕對禁止。
標題：F0>8和F0<8的產品共線問題 2013-07-02	咨詢內容：小容量注射劑F0大于8和F0小于8的產品，均按照無菌生產要求.我看到貴中心老師回答盡量避免同線生產，但是若另建生產線很難產品較多的情況下，可否將F0>8的產品經無菌灌裝后再終端滅菌？這樣同時滿足無菌灌裝和終端滅菌的條件，對生產線的利用也可以提高，不知這樣可否？	回復：F0大于8和F0小于8的小容量注射劑產品如果均按照非最終滅菌產品的無菌生產要求組織生產，如果簡單地描述提高了最終滅菌產品的灌裝環(huán)境，不足以證明對非最終滅菌產品的無菌保證水平的影響。且此種情況會大幅度提高最終滅菌產品的成本，故此應當盡量避免共線生產。如果企業(yè)在生產組織方式、物料標準、物料滅菌及其傳遞方式、生產工藝及包裝形式、廠房設施布局、人員培訓、生產組織等多個方面經過科學的評估并采用有效控制措施，并有足夠的數據來證明非最終滅菌產品的無菌保證水平可接受，并始終進行嚴格管理，持續(xù)確?？刂拼胧┯行?，該情形也不會被絕對禁止。
標題：最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線 2013-06-25	咨詢內容：老師您好：請問一問題：關于最終滅菌的（西林瓶包裝）水針劑，和非最終滅菌產品（凍干粉針劑西林瓶包裝），如果都是按照非最終滅菌產品的生產工藝來執(zhí)行，這兩種類型的產品是否可以共用一條生產線呢？如果不可以，為什么呢？期待您的回答！謝謝！	回復：F0大于8和F0小于8的小容量注射劑產品如果均按照非最終滅菌產品的無菌生產要求組織生產，如果簡單地描述提高了最終滅菌產品的灌裝環(huán)境，不足以證明對非最終滅菌產品的無菌保證水平的影響。且此種情況會大幅度提高最終滅菌產品的成本，故此應當盡量避免共線生產。如果企業(yè)在生產組織方式、物料標準、物料滅菌及其傳遞方式、生產工藝及包裝形式、廠房設施布局、人員培訓、生產組織等多個方面經過科學的評估并采用有效控制措施，并有足夠的數據來證明非最終滅菌產品的無菌保證水平可接受，并始終進行嚴格管理，持續(xù)確保控制措施有效，該情形也不會被絕對禁止。
標題：小容量注射劑有F0＞8和F0＜8品種是否可以在同一條生產線分階段生產？ 2013-04-01	咨詢內容：我公司小容量注射劑有F0＞8和F0＜8的品種，公司新車間設計兩條生產線，分裝線平行布局在一個功能間內，各自在B+A環(huán)境下，F0＞8和F0＜8品種是否可以分階段生產？另外F0＜8品種是否需要進行生產前培養(yǎng)基灌裝試驗？	回復：此問題已做過回答，請參考前面能否共線的問題。
標題：共線生產問題 2013-03-11	咨詢內容：老師您好，我公司正在GMP改造，問一下，滅菌F0大于8與F0小于8的小容量注射劑是否共線生產。	回復：滅菌F0大于8的產品其灌封環(huán)境為C級背景下的局部A級；F0小于8的小容量注射屬于非最終滅菌產品，其灌封操作環(huán)境應在B級背景下的A級。兩種產品的工藝和關鍵控制點不同，所需要的相應設備、人員等也不同。
標題：生產共線 2012-08-21	咨詢內容：專家老師：您好！請問公司在做GMP改造工程，小水針與凍干粉針要共線生產（都2ml西林瓶），配料間分開，過濾系統分開，灌裝系統分開，這樣可不可行？請求您的答復。謝謝	回復：是否能共線生產，應經風險評估確定。但目前來看只有非最終滅菌小容量注射劑才有可能與凍干粉針劑共線。

我國首部《藥品共線生產質量風險管理指南》關于"非最終滅菌藥品和最終滅菌藥品能共線生產"要求是一般情況下，不建議最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線，具體要求如下：

無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。兩種生產方式對于無菌產品的關鍵控制點不同，一般情況下，不建議最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線。

特殊情況下，如果擬采用最終滅菌工藝和無菌生產工藝生產的兩類產品共線生產，應當充分考慮二者不同的無菌工藝控制點，特別是最終滅菌產品生產過程不應當對非最終滅菌產品的生產操作人員、設施設備、生產環(huán)境、生產質量管理等帶來不利影響。應當進行充分的、正式的風險評估并采取有效的控制措施，確保能夠按照非最終滅菌產品對物料、廠房、設備、生產環(huán)境、人員操作等要求來規(guī)范最終滅菌產品的生產管理，降低最終滅菌產品生產過程對廠房設施與設備、生產環(huán)境帶來的微生物、內毒素、顆粒污染風險，持續(xù)保持操作人員無菌保證意識。

參考文獻

[1] 山東省市場監(jiān)督管理局、上海市藥監(jiān)督《2022藥品監(jiān)管前沿研究》等