導(dǎo)讀：

       自1940 年代以來(lái)，治療傳染病的抗生素的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類和動(dòng)物健康產(chǎn)生了巨大影響。然而，抗生素和消毒劑的隨意使用在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致了前所未有的健康問(wèn)題。這種情況起源于微生物開(kāi)始產(chǎn)生對(duì)殘留抗生素產(chǎn)生抗性的基因。耐藥基因增強(qiáng)了病原體在多種環(huán)境中的存活率，這不僅限制了傳染病的治療選擇，而且通過(guò)在人和動(dòng)物中傳播多種耐藥細(xì)菌而增加了發(fā)病率和死亡率。

       據(jù)推測(cè)，到 2050 年，耐藥微生物造成的人類死亡人數(shù)可能會(huì)從每年約700000人增加到每年 1000 萬(wàn)人（世界衛(wèi)生組織，2014 年）。死亡人數(shù)的增加，并沒(méi)有引起更多人關(guān)注抗生素的研發(fā)，由于利潤(rùn)偏低和研發(fā)熱情的減退，抗生素的研發(fā)陷入了一種困境?？茖W(xué)家們正尋找對(duì)策應(yīng)對(duì)這一重大的衛(wèi)生健康挑戰(zhàn)。

       正文：

       以青霉素為代表的抗生素，挽救了無(wú)數(shù)的生命，為人類的健康作出了巨大的貢獻(xiàn)。但隨著抗生素的耐藥性越來(lái)越嚴(yán)重，可用的抗生素也變得越來(lái)越少。現(xiàn)今人類還在使用的抗生素大概100多種，而由于利潤(rùn)較低等原因，新研發(fā)的抗生素?cái)?shù)量并不多，呈現(xiàn)青黃不接的狀態(tài)。

       近年上市比較有名的抗生素，可以追溯到2018年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的甲苯磺酸奧馬環(huán)素。甲苯磺酸奧馬環(huán)素是一種新型四環(huán)素，每天用藥一次，有口服與靜脈注射（IV）兩種劑型。這一靈活的給藥方式將有助于減少潛在的、住院帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)。甲苯磺酸奧馬環(huán)素旨在克服四環(huán)素耐藥性，并具有廣譜抗菌活性，包括革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體和多種耐藥菌株。

       合成科學(xué)家已經(jīng)合成了數(shù)量龐大的合成分子數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)量數(shù)以百萬(wàn)計(jì)。如何從如此數(shù)量龐大的合成分子數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出合適的抗生素，成為了一個(gè)比較有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。借助AI加速合成分子的篩選，從而助力抗生素的研發(fā)，越來(lái)越引起大家的注意。

       2023年12月20日，美國(guó)麻省理工學(xué)院James Collins教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂 尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了題為《Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning》的研究[1]。James Collins教授等推斷，與抗生素活性相關(guān)的化學(xué)子結(jié)構(gòu)可以用于預(yù)測(cè)抗生素的結(jié)構(gòu)類別。通過(guò)開(kāi)發(fā)一種基于化學(xué)子結(jié)構(gòu)的方法來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)，該團(tuán)隊(duì)確定了39312 種化合物的抗生素活性和細(xì)胞毒性特征，并應(yīng)用AI預(yù)測(cè)超過(guò)1200萬(wàn)種化合物的抗生素活性和細(xì)胞毒性。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)試了283 種化合物，發(fā)現(xiàn)對(duì)金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出抗生素活性的化合物符合上述的化學(xué)子結(jié)構(gòu)規(guī)律。在這些結(jié)構(gòu)類別的化合物中，其中一種化合物對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （MRSA） 和耐萬(wàn)古霉素腸球菌具有選擇性。該研究表明，AI在新藥研發(fā)中具有非常大的潛力。

       來(lái)自杜克大學(xué)的研究人員Pei Zhou等提出了一種新型抗生素-LpxC抑制劑 LPC-233[2]。該化合物是一種快速殺菌抗生素，不受已建立的商業(yè)抗生素耐藥機(jī)制的影響，在體外對(duì)多種革蘭氏陰性臨床分離株具有出色的活性。它具有口服生物利用度，可有效消除小鼠軟組織、敗血癥和尿路感染模型中易感和多重耐藥革蘭氏陰性細(xì)菌病原體引起的感染。它在體外和體內(nèi)都顯示出優(yōu)異的安全性，在動(dòng)物測(cè)試中沒(méi)有可檢測(cè)到的不良心血管毒性。這些結(jié)果確立了開(kāi)發(fā)用于臨床應(yīng)用的口服LpxC靶向抗生素的可行性。

       2023年8月22日，來(lái)自荷蘭烏得勒支大學(xué)的Markus Weingarth和來(lái)自德國(guó)波恩大學(xué)的Tanja Schneider研究團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表題為An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target的文章[3]，發(fā)現(xiàn)了一種新型抗生素clovibactin。clovibactin是一種從未培養(yǎng)的土壤細(xì)菌中分離出來(lái)的抗生素，可有效殺死耐藥革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌病原體，而沒(méi)有檢測(cè)到耐藥性。使用生化分析、固態(tài)核磁共振和原子力顯微鏡，研究人員剖析了它的作用方式，機(jī)制上clovibactin可以通過(guò)靶向不同的關(guān)鍵前體分子來(lái)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。

       圖1 clovibactin作用機(jī)制[3]（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

       由此上述例子可以看出，科學(xué)家在抗生素的研發(fā)路上并沒(méi)有停止前進(jìn)，而尋找不產(chǎn)生耐藥性的抗生素，更是科學(xué)家們的終 極追求。

       2020年6月9日，普林斯頓大學(xué)的一個(gè)研究小組在 Cell 雜志上發(fā)表報(bào)告稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種具有雙機(jī)制的抗生素 SCH-79797[4]，如一支 “帶毒的箭” 刺穿細(xì)菌的細(xì)胞壁，靶向破壞細(xì)胞內(nèi)的葉酸，且?guī)缀醪粫?huì)產(chǎn)生耐藥性。SCH-79797通過(guò)獨(dú)特的雙靶向作用機(jī)制 （MoA） 殺死革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，在動(dòng)物宿主模型中，SCH-79797 降低了鮑曼不動(dòng)桿菌（一種耐藥革蘭氏陰性病原體）的發(fā)病機(jī)制。該研究表明，SCH-79797 具有兩個(gè)獨(dú)立的細(xì)胞靶點(diǎn)，即葉酸代謝和細(xì)菌膜完整性，并且在殺死 MRSA 持久性方面優(yōu)于其它聯(lián)合治療。研究人員以SCH-79797的分子核心為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)了具有增強(qiáng)功效的衍生物Irresistin-16，并在小鼠陰道感染模型中顯示了其對(duì)淋病奈瑟氏球菌的功效。

       圖2 SCH-79797的作用機(jī)制[4]

       發(fā)展對(duì)人類和牲畜更安全且對(duì)傳染性病原體有效的替代非抗生素策略也是新的方案。噬菌體的使用，抗菌肽（AMP）或細(xì)菌素、抗菌佐劑、糞便微生物群移植和通過(guò)轉(zhuǎn)基因益生菌和后生元競(jìng)爭(zhēng)性排除病原體是前瞻性的替代策略。在此背景下，還應(yīng)開(kāi)展研究，為細(xì)菌分泌系統(tǒng)和雙組分系統(tǒng)等新的抑制分子尋找理想的靶點(diǎn)。細(xì)菌分泌系統(tǒng)是一種高度專業(yè)化的納米機(jī)械系統(tǒng)，類似于“納米注射器”，能夠在真核細(xì)胞中直接遞送物質(zhì)。這使其成為納米療法和靶向藥物遞送系統(tǒng)非常理想的工具。

       隨著衛(wèi)生當(dāng)局、臨床醫(yī)生和藥物開(kāi)發(fā)商努力應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)的抗菌素耐藥性危機(jī)，疫苗被認(rèn)為是一種潛在的解決方案。免疫治療是增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)并賦予對(duì)傳染性病原體免疫力的生物分子。使用最廣泛的免疫治療藥物之一是聚乙二醇非格司亭，一種粒細(xì)胞集落刺激因子，它用于增加接受化療的患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降。

       值得注意的是，保持血液中適當(dāng)?shù)闹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)很重要，這樣免疫系統(tǒng)才能抵抗感染。類似的療法也以聚乙二醇的形式用于動(dòng)物。免疫治療劑的優(yōu)勢(shì)在于它們可以增強(qiáng)內(nèi)部免疫系統(tǒng)。

       新的重組疫苗技術(shù)的發(fā)展有助于減少需要使用各種抗生素的原發(fā)性和繼發(fā)性細(xì)菌感染。疫苗仍然是預(yù)防感染的最重要方法之一。一些針對(duì)致命致病菌的疫苗，例如艱難梭菌（III期）、結(jié)核分枝桿菌（II期）、B組鏈球菌（II期）、金黃色葡萄球菌（II期）正處于制藥公司的中期臨床開(kāi)發(fā)階段。

       納米顆粒材料既可用于輸送抗菌物質(zhì)，也可能含有抗菌物質(zhì)?；诮饘俸徒饘傺趸锏募{米顆粒和抗生素，由于毒性較小，抗菌、抗病毒和抗癌功效增強(qiáng)，被認(rèn)為是未來(lái)在生物醫(yī)學(xué)科學(xué)中應(yīng)用的有前途的治療候選藥物。它們的大小為它們提供了獨(dú)特的特性，例如增加的表面積與體積比，這使它們成為有效的藥物載體，并增強(qiáng)了它們的溶解度、相容性和易于遞送。納米顆粒除了作為靶向藥物遞送的載體外，還可以通過(guò)多種機(jī)制具有自己的抗菌特性，例如破壞細(xì)菌壁，生物膜抑制，調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧以及損傷耐藥細(xì)菌的關(guān)鍵DNA和蛋白質(zhì)分子。由于這些不同的作用機(jī)制，納米抗生素可能對(duì)抗生素耐藥細(xì)菌有效。

       文獻(xiàn)詳情：

       1.Wong F, Zheng E J, Valeri J A, et al. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning[J]. Nature, 2023: 1-9.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8.

       2.Zhao J, Cochrane C S, Najeeb J, et al. Preclinical safety and efficacy characterization of an LpxC inhibitor against Gram-negative pathogens[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(708): eadf5668.DOI: 10.1126/scitranslmed.adf5668

       3.Shukla R, Peoples A J, Ludwig K C, et al. An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target[J]. Cell, 2023, 186(19): 4059-4073. e27.

       4.Martin J K, Sheehan J P, Bratton B P, et al. A dual-mechanism antibiotic kills gram-negative bacteria and avoids drug resistance[J]. Cell, 2020, 181(7): 1518-1532. e14.

       5.Kumar M, Sarma D K, Shubham S, et al. Futuristic non-antibiotic therapies to combat antibiotic resistance: A review[J]. Frontiers in microbiology, 2021, 12: 609459.

       作者簡(jiǎn)介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向?yàn)榉治龇椒▽W(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。