3月份兩起臨床研究結(jié)果的失敗引發(fā)了行業(yè)內(nèi)部對(duì)于臨床研究設(shè)計(jì)的關(guān)注。

       3月12日，Acadia Pharmaceuticals 宣布他們的產(chǎn)品Nuplazid（pimavanserin）在454名患有精神分裂癥陰性癥狀的成年患者參加的III期ADVANCE-2研究中失敗。Nuplazid是一種非典型抗精神病藥，用于治療與帕金森病相關(guān)的精神病引起的幻覺(jué)和妄想，它是該適應(yīng)癥的唯一獲批藥物，于2016年4月29日獲得FDA的監(jiān)管審批。

圖片來(lái)源：Nuplazid.com

       Acadia 一直試圖將 Nuplazid 的標(biāo)簽擴(kuò)展到更廣泛的失智相關(guān)的精神病領(lǐng)域，這條路線在2021年被證明行不通。Acadia隨后將希望傾注在了ADVANCE-2 III期研究，針對(duì)精神分裂癥，但也無(wú)果而終。兩次標(biāo)簽擴(kuò)展的努力如今都不幸以失敗的結(jié)局慘淡落幕。

       其實(shí)ADVANCE-2的失敗早在Nuplazid的II 期 ADVANCE-1 研究中就已經(jīng)初現(xiàn)端倪。2019 年 11 月下旬，Acadia 宣布在對(duì) 403 名精神分裂癥陰性癥狀患者進(jìn)行的 II期ADVANCE-1 研究中，Nuplazid 取得了"陽(yáng)性頂線結(jié)果"。其主要終點(diǎn)為 26 周后陰性癥狀評(píng)估 16 (NSA-16) 總分相對(duì)于基線的變化。ADVANCE-1 研究結(jié)果的 p 值為 0.043，效應(yīng)大?。‥ffect Size）為 0.21。

       此處涉及兩個(gè)臨床研究非常關(guān)鍵的表征結(jié)果：p值和效應(yīng)大?。╡ffect size）。這兩個(gè)參數(shù)互為補(bǔ)充，是FDA檢查臨床結(jié)果的重要參考。P值表征的是臨床研究的兩個(gè)隊(duì)列（例如安慰劑和研究組）之間是否存在統(tǒng)計(jì)意義上的顯著區(qū)別。這通常是研究人員最為看重的結(jié)果之一。如果p值表明研究組同安慰劑組之間存在著統(tǒng)計(jì)意義上的顯著區(qū)別，那么該研究就有可能被視為成功（當(dāng)然存在例外情況，例如FDA前不久拒絕的默沙東慢性咳嗽藥物Gefapixant），如果p值顯示兩個(gè)隊(duì)列不存在統(tǒng)計(jì)意義的顯著區(qū)別的話，那么這個(gè)藥物的前景就堪憂了（當(dāng)然也存在例外，例如Sarepta的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因療法Elevidys）。

       人們有一種普遍的誤區(qū)，認(rèn)為p值低于設(shè)定的顯著性水平（significance level，α，通常設(shè)定為0.05）就代表測(cè)試藥物同安慰劑之間存在顯著差異。但前文提及，p值小于0.05但被FDA拒絕批準(zhǔn)的申請(qǐng)是存在的。這就在"統(tǒng)計(jì)顯著"的基礎(chǔ)上引入了"臨床意義"的表征。正如FDA在拒絕批準(zhǔn)默沙東慢性咳嗽藥物Gefapixant的評(píng)估報(bào)告中表述的那樣， "統(tǒng)計(jì)顯著性本身并不表明檢測(cè)到的效果是否對(duì)應(yīng)于有臨床意義的治療效果。 因此，F(xiàn)DA專(zhuān)家委員會(huì)面臨的問(wèn)題不是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而是這些微小的治療效果是否具有臨床意義。"

       由此可知，除了p值之外，F(xiàn)DA同樣關(guān)注臨床意義。臨床意義背后的是這個(gè)"真實(shí)世界"的"實(shí)際顯著性"（相對(duì)于p值表征的統(tǒng)計(jì)顯著性），可以通過(guò)"效應(yīng)大小"（Effect Size）這個(gè)參數(shù)表征。

       統(tǒng)計(jì)顯著性本身可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，因?yàn)樗艿綐颖玖康挠绊?。增加樣本量理論上更有可能將沒(méi)有顯著性的結(jié)果"無(wú)中生有"地變身為有統(tǒng)計(jì)顯著性，但在現(xiàn)實(shí)世界中的效應(yīng)大小卻仍然很低。

       相反，效應(yīng)大小與樣本大小無(wú)關(guān)，僅使用數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行計(jì)算。這就是為什么有必要在研究報(bào)告中給出效應(yīng)大小的結(jié)果，表明研究的實(shí)際意義。效應(yīng)大小有不同的計(jì)算公式，對(duì)應(yīng)的結(jié)果包括Cohen's d和Pearson's r等不同表征結(jié)果。

       那么看一下Nuplazid在其II期研究ADVANCE-1和 III期研究ADVANCE-2的p值和效應(yīng)大小的數(shù)值：

       • ADVANCE-1（II期）：p值=0.043；效應(yīng)大?。–ohen's d）= 0.21

       • ADVANCE-2（III期）：p值=0.48；效應(yīng)大?。–ohen's d）= 0.07

       從結(jié)果對(duì)比，我們就能理解前文提到的，III期試驗(yàn)失敗，實(shí)際上在II期結(jié)果中就已經(jīng)初現(xiàn)端倪的說(shuō)法。Nuplazid的II期結(jié)果雖然在p值上勉強(qiáng)通過(guò)，但其效應(yīng)大小屬于微小的范疇。也就是說(shuō)，雖然具有統(tǒng)計(jì)顯著性，表明試驗(yàn)隊(duì)列與安慰劑隊(duì)列存在統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別，但實(shí)際上的效應(yīng)大小較低。雖然FDA允許Acadia將Nuplazid的研究推進(jìn)到III期，但這個(gè)項(xiàng)目的命運(yùn)在此時(shí)就已經(jīng)顯得有些"氣若游絲"前景不妙了。

       然而許多投資者眼中只有小于 0.05 的 p 值，因此他們就會(huì)覺(jué)得這個(gè)II期研究獲得成功。 然而統(tǒng)計(jì)顯著與現(xiàn)實(shí)顯著之間并不能百分之百地畫(huà)上等號(hào)，甚至在很多時(shí)候兩個(gè)結(jié)果是相悖逆的。在大型研究中，即使很小的臨床效應(yīng)（實(shí)際顯著性）也可能導(dǎo)致活性組和安慰劑組之間的 p 值小于 0.05，這就是前文說(shuō)到的，當(dāng)不斷增加統(tǒng)計(jì)的樣品數(shù)量時(shí)，統(tǒng)計(jì)不顯著可能會(huì)被"裹挾"進(jìn)入統(tǒng)計(jì)顯著范圍，也就是p值小于0.05。盡管 ADVANCE-1 不是一項(xiàng)非常大型的研究，但接近 0.05 的 p 值仍然應(yīng)該敲響警鐘。其次，絕 對(duì)效應(yīng)大?。ú煌?duì)列平均值之間的原始差異）對(duì)于生存時(shí)間這樣的臨床終點(diǎn)可能很有指導(dǎo)作用，但對(duì)于像NSA-16這樣的打分體系獲得的臨床結(jié)果，其評(píng)判效果就要大打折扣了，這也是為什么FDA在評(píng)審ALS，DMD這樣的依靠這些打分系統(tǒng)獲得的臨床終點(diǎn)時(shí)，對(duì)于p值的使用非常謹(jǐn)慎，同時(shí)也非常關(guān)注真實(shí)的臨床意義。

       ADVANCE-1的效應(yīng)大小，20 mg隊(duì)列為0.21；34 mg稍大，但也只有0.34，勉強(qiáng)能夠擠進(jìn)中等有效范疇。這里的Cohen's d表征的效應(yīng)大小，是通過(guò)兩個(gè)組別（比如20 mg組和安慰劑組）的平均值的差異，除以安慰劑組的標(biāo)準(zhǔn)偏差得到的數(shù)值。通常來(lái)說(shuō)，0.2為低，0.5為中等，0.8以上為大，處于閾值之間的數(shù)值可以視為兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之間的狀態(tài)。ADVANCE-1實(shí)際上得到的一個(gè)統(tǒng)計(jì)顯著，但實(shí)際不顯著的臨床結(jié)果。盡管獲得FDA的批準(zhǔn)進(jìn)入III期階段，但前景蒙塵。

       臨床III期規(guī)模通常要顯著大于II期，因?yàn)樵诟?、更多樣化的患者?duì)列中存在更高的現(xiàn)實(shí)世界變異性，F(xiàn)DA需要看到這一方面的效果。因此ADVANCE-2 的III期研究中有多達(dá) 227 名患者接受了 34mg 劑量的治療，而 ADVANCE-1 研究中有只 107 名患者接受了 34mg 劑量，實(shí)際的結(jié)果更是對(duì)應(yīng)了之前的擔(dān)憂：II期成功III期可能失敗。III期結(jié)果不僅p值不具備統(tǒng)計(jì)顯著性（顯然樣本數(shù)量的增加并沒(méi)有幫助p值降低），而且效應(yīng)大小也顯示了這款藥物在實(shí)際療效上與安慰劑幾乎無(wú)異。

       與Nuplazid類(lèi)似，Amylyx Pharmaceuticals也宣布了他們的Relyvrio（苯丁酸鈉和?；嵌迹┰?664 名肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 患者中進(jìn)行的驗(yàn)證性 III 期 PHOENIX 研究失敗。不同的是，Relyvrio之前已經(jīng)獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，其失敗的III期研究實(shí)際上是上市后驗(yàn)證性研究的一部分。

圖片來(lái)源：drugs.com

       Relyvrio與Nuplazid的另一個(gè)"雷同之處"，在于它的137名患者參加的II期研究CENTAUR也"明顯成功"。在CENTAUR試驗(yàn)中，137名患者中的89名被隨即分配到了Relyvrio組，而III期的PHOENIX研究中，Relyvrio組的患者人數(shù)大約為400名。

       同Nuplazid的失敗征兆一樣，Relyvrio的II期研究CENTAUR同樣顯現(xiàn)出了令人不安的跡象 。FDA 的第一個(gè)顧問(wèn)小組于 2022 年 3 月以 6 比 4 的投票拒絕批準(zhǔn)該藥物，而第二個(gè)小組在六個(gè)月后卻改弦更張，投票支持加速批準(zhǔn)，但仍然對(duì) Relyvrio 的功效保留了懷疑。據(jù)報(bào)道，有兩個(gè)因素影響了第二個(gè)顧問(wèn)小組風(fēng)向調(diào)轉(zhuǎn)的決定。第一是 Amylyx 承諾。他們表示，如果 PHOENIX III期研究失敗，他們將主動(dòng)撤回 Relyvrio。第二個(gè)因素是一份有 5 萬(wàn)人簽名的請(qǐng)?jiān)笗?shū)?；颊邫?quán)益倡導(dǎo)者的呼吁顯然對(duì)FDA的決定起到了一定作用。ALS（漸凍癥） 是一種罕見(jiàn)的、破壞性的進(jìn)行性疾病，影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能，通常在癥狀出現(xiàn)后兩到三年內(nèi)致命。美國(guó)只有約 3萬(wàn)名 ALS 患者，但患者權(quán)益倡導(dǎo)者最終卻搞到了一張五萬(wàn)人簽名的請(qǐng)?jiān)笗?shū)。

       Relyvrio 的II 期 CENTAUR 研究使用ALSFRS-R評(píng)分系統(tǒng)作為對(duì)主要終點(diǎn)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，獲得了0.03的p值，效應(yīng)大小約為0.4，和Nuplazid的II期臨床結(jié)果有些類(lèi)似。但考慮到基于小樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，這樣的結(jié)果并不能讓人完全心安。事實(shí)也驗(yàn)證了人們的擔(dān)憂，在規(guī)模大得多的 PHOENIX III期研究中，所有主要和次要終點(diǎn)均未達(dá)到。

       總結(jié)

       II期成功III失敗的案例其實(shí)并不少見(jiàn)，雖然II期和III期的研究目的有一定的重疊性，但樣本數(shù)量完全不一樣，甚至有時(shí)候臨床終點(diǎn)也會(huì)發(fā)生改變。一項(xiàng)針對(duì)2000至2015年的研究表明，3期資產(chǎn)最終獲批的比例為59.0%。也就是是說(shuō)，每10款成功從II期進(jìn)階到III期的藥物候選物，就有超過(guò)4款在III 期遭遇失敗。這個(gè)數(shù)據(jù)在腫瘤學(xué)資產(chǎn)中表現(xiàn)得更為突出，其總體成功概率（從I期到獲批）僅為3.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于疫苗得33.4%和整體藥物的13.8%。

       在II期 試驗(yàn)中，可能由于樣本量不足或者選取的患者群體不夠代表性，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。觀察到的效應(yīng)可能是由于偶然性或者局部的效應(yīng)，而不是真正的藥物療效。這可能會(huì)掩蓋藥物的真實(shí)效果，使得在更大規(guī)模的 III期試驗(yàn)中無(wú)法復(fù)現(xiàn) II期的結(jié)果。在III期試驗(yàn)中，由于涉及更多的患者和更廣泛的人群，這種偶然性或局部效應(yīng)可能會(huì)被更全面地檢測(cè)到，導(dǎo)致結(jié)果不符合預(yù)期。

       在分析臨床結(jié)果的過(guò)程中，不應(yīng)該將試驗(yàn)成敗的結(jié)果完全系于p值一項(xiàng)指標(biāo)。FDA在監(jiān)管過(guò)程中非?？粗嘏R床意義，因此對(duì)于表征實(shí)際顯著性的效應(yīng)大小同樣倚重。在II期研究中遇見(jiàn)p值顯著但效應(yīng)大小混沌不清的情況，應(yīng)該認(rèn)真分析數(shù)據(jù)，在III期研究中規(guī)劃好試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析方法以及終點(diǎn)選定等方面的工作，尤其是在確定研究規(guī)模上更應(yīng)該將II期結(jié)果的效應(yīng)大小考慮進(jìn)去。

       Ref.

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