在細胞與基因療法（CGT）這個被譽為醫(yī)療革命前沿的領(lǐng)域，正上演著一出冰火兩重天的劇目。一方面，科技突破與治療前景讓無數(shù)創(chuàng)業(yè)者和投資者為之狂熱，初創(chuàng)公司如雨后春筍般涌現(xiàn)，以創(chuàng)新的治療方式引領(lǐng)下一代醫(yī)療科技的發(fā)展，每年吸引著大量的資本涌入。投資者相信，這些技術(shù)有潛力為罕見病患者帶來前所未有的治愈希望，因而推動了大量的早期融資與并購潮流。

       然而，另一方面，這些企業(yè)的命運卻往往如流星般短暫而燦爛。盡管初期前景光明，但現(xiàn)實卻異常殘酷：臨床試驗的高昂成本、監(jiān)管障礙和技術(shù)瓶頸接踵而至，導(dǎo)致大量企業(yè)在黎明前夭折。2024年，CGT領(lǐng)域的大規(guī)模裁員浪潮再次席卷而來，許多企業(yè)在資金鏈斷裂和失敗的臨床研究中艱難掙扎，一些備受矚目的公司甚至在融資高峰后迅速陷入困境，行業(yè)不穩(wěn)定性顯露無遺。

       這種生死循環(huán)的動態(tài)，使得CGT行業(yè)如同一場資本與科技的豪賭：巨額投資與大規(guī)模裁員、創(chuàng)新突破與企業(yè)倒閉，交織出一幅獨特且矛盾的景象。在這背后，既是行業(yè)發(fā)展的潛力無限，也是現(xiàn)實挑戰(zhàn)的冰冷無情。

       1.CGT企業(yè)2024大規(guī)模裁員不斷

       最近加入大規(guī)模裁員行列的CGT企業(yè)是SalioGen Therapeutics，他們籌集了1.35 億美元開發(fā)新型基因編輯技術(shù)，但短暫的喜悅之后就是殘酷的現(xiàn)實，興盡而悲的SalioGen已開始大規(guī)模裁員，并正在縮減其發(fā)展目標。

       SalioGen 成立于 2021 年，是全長基因插入技術(shù)的創(chuàng)始者之一，突破了基因編輯技術(shù)CRISPR的技術(shù)瓶頸。然而投資者對基因編輯的熱情很快顯露出興致闌珊的跡象，尤其是開發(fā)基因插入的生物科技公司最受影響。這種譬如朝露般的熱情變化的背后可能是一系列因素的協(xié)同作用，比如基因插入技術(shù)涉及復(fù)雜的科學(xué)和技術(shù)挑戰(zhàn)；當前的宏觀經(jīng)濟環(huán)境可能促使投資者更加謹慎，傾向于投資風險較低、市場路徑更明確的技術(shù)；基因插入技術(shù)面臨嚴格的監(jiān)管要求，獲得批準的過程可能漫長且昂貴；投資者可能對基因插入技術(shù)的長期投資回報持懷疑態(tài)度，尤其是在短期內(nèi)難以看到顯著的商業(yè)化成果的情況下。這些因素共同作用，可能導(dǎo)致投資者對基因插入技術(shù)的興趣減弱。投資者可能更傾向于支持那些已經(jīng)展示出明確臨床差異化和市場潛力的項目。從事基因插入技術(shù)開發(fā)的Tome Biosciences 在 8 月就已宣布將大規(guī)模裁員，而不到一年前，他們還宣布籌集了 2.13 億美元?；蚓庉嫷牡兔约仁艿綄A(chǔ)技術(shù)的質(zhì)疑，也受到對其商業(yè)模式的擔憂，這些模式通常專注于開發(fā)罕見疾病的治療方法。

       總部位于馬薩諸塞州Lexington的 SalioGen 是幾家專注于跳躍基因（jumping gene）的生物技術(shù)公司之一。跳躍基因也稱為轉(zhuǎn)座子（transposon），是一種可以在基因組中從一個位置移動到另一個位置的DNA片段。它們通過一種叫做轉(zhuǎn)座（transposition）的過程實現(xiàn)這種移動。

       跳躍基因分為兩大類：DNA轉(zhuǎn)座子直接從一個基因組位置跳到另一個位置；逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子通過轉(zhuǎn)錄成RNA，再逆轉(zhuǎn)錄成DNA插入到新位置。

       這些跳躍基因可能通過插入新的基因組位置，打斷或改變基因的功能，影響遺傳特征，甚至導(dǎo)致突變。在進化過程中，跳躍基因?qū)蚪M的多樣性和復(fù)雜性起到了重要作用，但它們的不規(guī)則跳躍有時也會引發(fā)基因組不穩(wěn)定或疾病。

       跳躍基因在科學(xué)研究和生物技術(shù)中有著重要的應(yīng)用價值。在基因治療中，跳躍基因可以作為一種載體，將外源基因插入患者的細胞中，以修復(fù)或替換有缺陷的基因。跳躍基因技術(shù)可能對囊性纖維化等疾病有用，這種疾病的患者受到 2000 多種不同突變的影響。修復(fù)一種突變的治療方法可以幫助一些患者。而囊性纖維化正是SalioGen重點研究的適應(yīng)癥，除此之外，罕見病Stargardt 病也是Salio Gene的研究對象。SalioGen 一直在研究在跳躍基因中起到關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)座酶（transposase），它可以幫助將轉(zhuǎn)座子從一個位置剪切下來并插入到另一個位置。

       然而同Tome一樣，Salio Gene命運在獲得了融資之后急轉(zhuǎn)而下。今年5月，他們還公布了Stargardt病項目在小鼠和猴子身上的數(shù)據(jù)，并計劃在2025年上半年開始臨床試驗。然而10月份，Salio就公布了即將大規(guī)模裁員的消息，并有可能縮減臨床研究計劃。

       Salio Gene并不是CGT領(lǐng)域今年實施大規(guī)模裁員的孤例，相反，CGT在裁員指數(shù)上似乎制造出了哀鴻遍野的景象。手握數(shù)款上市基因療法的龍頭企業(yè)Bluebird今年9月宣布將裁減25%的員工，而之前的2022年他們已經(jīng)裁減了當時三分之一的員工。另一家基因療法先驅(qū)BioMarin也于今年8月裁撤了225名工作崗位，這是繼今年5月裁減170名員工后短時間內(nèi)的又一次大規(guī)模裁員。由Bluebird拆分創(chuàng)立的2seventy bio也在今年進行了多次重組。今年2月份2seventy bio將臨床前和臨床細胞療法項目轉(zhuǎn)移給 Regeneron并裁員55人。2023年底剛剛成立的基因編輯初創(chuàng)公司 Tome Biosciences 今年8月也宣布將于 11 月裁員 131 人，之前不久他們剛獲得了2.13億美元的A輪和B輪融資。另一家專注于基因療法的初創(chuàng)公司Intergalactic Therapeutics則在8月宣告破產(chǎn)。Intergalactic宣布破產(chǎn)的前一周，基因編輯生物技術(shù)公司 Homology Medicines 表示將裁員 87%，停止研究并尋找買家。根據(jù)最新的消息，開發(fā)腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的療法的Turnstone Biologics公司宣布戰(zhàn)略重組，將裁員約60%，約影響48名員工，并進行領(lǐng)導(dǎo)層調(diào)整。公司將把資源集中于其I期TIDAL-01項目的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法。預(yù)計現(xiàn)金流可持續(xù)到2026年第二季度。TIDAL-01正在針對結(jié)直腸癌、頭頸癌和葡萄膜黑色素瘤等進行多項I期試驗。包括首席醫(yī)療官、技術(shù)官和財務(wù)官在內(nèi)的三位高管將離職，其他高管職位也有調(diào)整。

       2.CGT融資顯著復(fù)蘇，制藥巨頭紛紛加入

       與CGT公司大規(guī)模裁員形成鮮明對比的是，同是這一陣營中的弄潮兒，很多CGT公司卻在融資方面取得了快速的成果，為CGT領(lǐng)域制造了令人關(guān)注的悖論現(xiàn)象。

       根據(jù) GlobalData 的數(shù)據(jù)，與去年同期相比，2024 年第二季度制藥行業(yè)細胞和基因治療相關(guān)交易的數(shù)量下降了 38%，制藥公司提交的細胞和基因治療相關(guān)專利申請也減少了，但大型制藥公司對于CGT的興趣卻并沒有衰退。今年上半年相關(guān)投資達到了109億美元，超過了2019年全年的98億美元。

       雖然CGT行業(yè)自2020和2021年的高水平以來面臨投資逆風，但復(fù)蘇的跡象可能正在顯現(xiàn)。CGT行業(yè)經(jīng)歷了非常艱難的兩三年。對處于臨床前階段的小型組織來說，這種挑戰(zhàn)尤其明顯。然而今年上半年近110億美元的融資幾乎趕超了2023年的總額（117億美元），而且融資主要流向了擁有后期臨床試驗的公司。而美聯(lián)儲9月份的降息似乎也對CGT領(lǐng)域的融資的復(fù)蘇產(chǎn)生了推動作用。2024年截至目前（10月14日），已經(jīng)有22家生物技術(shù)公司實現(xiàn)了IPO融資，其中包括Kyverna Therapeutics于2月份進行的3.19億美元的IPO，支持其抗CD19 CAR-T候選藥物的研發(fā)。除此之外， Capstan Therapeutics 3月份進行的超額認購1.75億美元的B輪融資和ArsenalBio 9月份的3.25億美元的C輪融資也都與CAR-T療法開發(fā)有關(guān)。這種不急不徐的狀態(tài)比每年50筆以上的IPO要來得更加健康。

       除了IPO和其它融資之外，大型制藥公司的直接收購或是投資也是CGT復(fù)蘇的重要動力。最近在美國Mesa召開的2024 年細胞與基因會議上，大型制藥公司對于擴展其CGT影響的意圖表現(xiàn)得非常明顯。不同于CGT初期生物科技公司把持朝綱的狀態(tài)，如今大型制藥公司通過收購和內(nèi)部開發(fā)的手段已經(jīng)成為了CGT領(lǐng)域的主力。人們逐漸達成共識，資源豐富的大型制藥公司在將CGT商業(yè)化方面具有不可比擬的優(yōu)勢，而這對于面臨無數(shù)障礙的小型生物技術(shù)公司來說是可望而不可即的。大型制藥公司正在塑造CGT行業(yè)的未來。

       CGT開發(fā)商面臨的最大挑戰(zhàn)之一是融資環(huán)境，尤其是對于早期創(chuàng)業(yè)公司而言，資金稀缺。大型制藥公司可以解決他們的燃眉之急。3 月，Capstan Therapeutics 完成了 1.75 億美元的 B 輪融資，投資者包括強生、拜耳、BMS、禮來、諾華和輝瑞，所有這些制藥巨頭都在努力推動 Capstan 的體內(nèi) CAR-T（in-vivo CAR-T） 候選藥物進入自免疫疾病的早期臨床概念驗證研究。9月份，ArsenalBio 在 C 輪融資中籌集了 3.25 億美元，投資方包括再生元和BMS，通過ArsenalBio專有 T 細胞工程技術(shù)平臺開發(fā)實體瘤候選藥物。

       有數(shù)據(jù)顯示，市值排名前15位的制藥巨頭中有13家正在積極參與CGT開發(fā)。由于很多制藥巨頭的支柱型產(chǎn)品專利即將到期，面臨失去獨占權(quán)的風險，各大制藥公司正在尋求細胞和基因療法來填補迫在眉睫的空白。例如拜耳和強生的重磅血液稀釋劑 Xarelto 的美國專利將于 2025 年到期。拜耳高級副總裁兼全球生物制劑開發(fā)負責人 Nuno Fontes 在會議上表示，拜耳目前的臨床產(chǎn)品線在生物制劑和小分子之間平均分配，但在生物制劑中，細胞和基因療法約占其產(chǎn)品線的三分之二。

       安斯泰來也在尋求CGT的早期臨床產(chǎn)品線。其首席戰(zhàn)略官 Yoshitsugu Shitaka 透露他們已與總部位于倫敦的 AviadoBio 達成獨家授權(quán)協(xié)議，使用后者 I/II 期的基因療法治療前顆粒蛋白基因突變的額顳葉癡呆癥患者。安斯泰來將對AviadoBio進行2000萬美元的股權(quán)投資。此外，AviadoBio還可能獲得高達21.8億美元的許可費、里程碑付款和版稅，為此安斯泰來將預(yù)付3000萬美元。

       3.“CGT悖論”的背后力量

       CGT開發(fā)領(lǐng)域今年營造出的東邊日出西邊雨的獨特景象，背后有著多股力量協(xié)同作用，使得CGT領(lǐng)域一邊不斷地大規(guī)模裁員，另一邊卻有資金不斷地注入，即給人一種乘雷上天般的魚化為龍之感，卻造成了譬如朝露一樣的興盡而悲之嘆。

• 行業(yè)技術(shù)發(fā)展與市場適應(yīng)性

       CGT行業(yè)正處于快速變化之中，技術(shù)的成熟度和市場的適應(yīng)性決定了企業(yè)的生存與發(fā)展。許多公司在追求技術(shù)突破的過程中，面臨著臨床試驗的失敗和市場接受度的挑戰(zhàn)。

       CGT行業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新雖然日新月異，但不同公司在技術(shù)研發(fā)上的進展差異顯著。一些企業(yè)，尤其是擁有強大研發(fā)團隊和豐富臨床試驗經(jīng)驗的公司，能夠較快地將其技術(shù)推向市場，獲得市場認可和融資支持。相對而言，初創(chuàng)企業(yè)往往在資金、技術(shù)和資源方面處于劣勢，缺乏成熟的產(chǎn)品線和足夠的臨床數(shù)據(jù)來支撐其融資需求。這導(dǎo)致那些未能實現(xiàn)技術(shù)突破或進展緩慢的公司，面臨著被市場淘汰的風險。更有甚者，一些公司在獲得初輪融資后，發(fā)現(xiàn)其技術(shù)未能如預(yù)期般成功，最終不得不通過裁員來降低成本并尋求生存。

       臨床試驗是CGT行業(yè)中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，但也是最 具挑戰(zhàn)性的部分。企業(yè)需要投入大量資源來設(shè)計和實施臨床試驗，確保其產(chǎn)品的安全性和有效性。然而，臨床試驗的復(fù)雜性以及高失敗率常常導(dǎo)致投資者的信心動搖。許多CGT項目在進入臨床階段后，因未能達到預(yù)期結(jié)果而停滯不前。對于那些未能成功推動關(guān)鍵療法的企業(yè)，裁員成為降低成本、維持運營的必要手段。這種情況在公司財務(wù)狀況持續(xù)惡化時尤為明顯，管理層可能面臨巨大的壓力，選擇通過裁員來減輕負擔，從而確保企業(yè)的生存。

• 融資環(huán)境的變化

       2024年，CGT相關(guān)企業(yè)成功上市的案例逐漸增多，這為行業(yè)注入了新鮮血液。投資者對這一領(lǐng)域的熱情恢復(fù)，這種現(xiàn)象不僅體現(xiàn)在融資金額的增加上，更重要的是，它反映了市場對CGT行業(yè)未來增長潛力的再評估。

       資本市場的回暖促使投資者重新審視CGT的潛在回報，推動了更多風險投資流入這一領(lǐng)域。尤其是投資者更青睞于那些處于后期開發(fā)階段的項目，認為這些項目在臨床試驗和市場準入方面的風險較低，回報預(yù)期更為明確。

       在CGT行業(yè)，戰(zhàn)略合作與收購成為企業(yè)拓展業(yè)務(wù)的重要手段。大型制藥公司通過收購和合作的方式，增強了對CGT的投資，促進了資源的有效配置。這種合作不僅限于資金的投入，還包括技術(shù)的共享和市場渠道的互通。大型制藥公司通過收購CGT企業(yè)獲得前沿技術(shù)，進一步擴展其產(chǎn)品線，不僅實現(xiàn)了資源的整合與共享，還加速了創(chuàng)新的落地和商業(yè)化。

       隨著市場環(huán)境的變化，投資者變得更加謹慎，尤其是在經(jīng)歷了2021年的投資高峰和隨后的市場調(diào)整之后。投資者開始重新評估其投資組合，傾向于減少高風險項目的比例，轉(zhuǎn)而支持那些已經(jīng)展示出明確臨床差異化和市場潛力的項目。這種策略調(diào)整反映了投資者對風險管理的重視。投資者越來越青睞于后期項目，因為這些項目通常經(jīng)過了初步的臨床試驗驗證，成功概率較高，市場前景更為明確。一些企業(yè)擁有更先進的技術(shù)平臺和豐富的臨床試驗經(jīng)驗，使得它們在吸引投資者和合作伙伴時具備更強的競爭力。反之，早期項目常常面臨較高的失敗風險，吸引投資者的難度加大，這種現(xiàn)象在CGT領(lǐng)域表現(xiàn)得尤為明顯。這種趨勢使得企業(yè)在規(guī)劃研發(fā)路線時，需更加關(guān)注項目的進度和市場需求，確保在融資和投資者關(guān)系中保持競爭力。投資者開始采用更長遠的視角，關(guān)注那些具有長期增長潛力的公司，而不僅僅是短期的市場表現(xiàn)。

• 市場競爭的加劇

       在CGT行業(yè)，資本的集中化趨勢愈加明顯。隨著技術(shù)的不斷進步，資本逐漸向那些表現(xiàn)優(yōu)異的項目傾斜。這種資源的集中化導(dǎo)致一些小型企業(yè)面臨更大的生存壓力，特別是那些在技術(shù)研發(fā)和市場推廣上未能取得實質(zhì)性突破的公司。為了在競爭中脫穎而出，這些企業(yè)不得不削減開支、裁員或甚至尋求并購，以尋求在行業(yè)中的立足之地。與此同時，大型企業(yè)則在市場中占據(jù)越來越重要的地位，能夠通過收購和整合迅速增強自身的市場份額。

       近年來，全球?qū)币姴『瓦z傳性疾病的關(guān)注度顯著增加，使得相關(guān)項目受到重視。這些領(lǐng)域的需求相對較高，但同時也是技術(shù)挑戰(zhàn)較大的領(lǐng)域。那些能夠提供有效解決方案的企業(yè)將更容易吸引投資。這些成功的項目往往能夠獲得快速的市場反饋和融資支持，推動其快速成長。而對于處于技術(shù)邊緣的公司，則可能面臨融資困難和市場壓力，導(dǎo)致企業(yè)不得不采取裁員等措施來生存。

       4.前景展望

       在經(jīng)歷了2024年的融資復(fù)蘇和行業(yè)挑戰(zhàn)后，CGT行業(yè)展現(xiàn)出其獨特的韌性與潛在的增長動力。盡管面臨裁員與經(jīng)濟不確定性雙重壓力，資本市場的回暖和投資者對后期項目的青睞為行業(yè)注入了新的資金流動與創(chuàng)新機會。

       資本市場的復(fù)蘇，不僅體現(xiàn)在成功上市案例的增加，還反映了投資者對CGT領(lǐng)域潛在回報的重新評估。后期項目由于其更高的成功率和明確的市場需求，成為投資者關(guān)注的重點。這種趨勢促使企業(yè)在融資策略上更加務(wù)實，選擇那些在臨床試驗中已獲得初步成果或接近市場的項目，從而降低風險并提高投資效率。

       此外，大型制藥公司的戰(zhàn)略合作與收購活動，為行業(yè)發(fā)展帶來了重要的推動力。這些企業(yè)通過整合資源，不僅增強了對CGT領(lǐng)域的投資力度，還促進了技術(shù)共享與市場渠道的互通。小型生物技術(shù)企業(yè)借助大型公司的成熟研發(fā)體系和市場網(wǎng)絡(luò)，能夠更快速地推進產(chǎn)品的臨床試驗和上市進程。這種良性循環(huán)進一步提升了行業(yè)整體的創(chuàng)新能力和市場競爭力。

       然而，值得注意的是，不同CGT開發(fā)者之間的命運差異也日益顯著。成功的企業(yè)往往具備強大的研發(fā)能力、明確的市場定位以及高效的運營策略，而面臨困境的企業(yè)則可能缺乏這些關(guān)鍵要素。因此，了解這一行業(yè)內(nèi)部的復(fù)雜性與動態(tài)，能夠更深入地把握其未來發(fā)展趨勢。

       總的來看，CGT行業(yè)正處于一個關(guān)鍵的發(fā)展階段，投資者的關(guān)注與支持將為其未來的創(chuàng)新與市場擴展提供強有力的保障。隨著技術(shù)的不斷進步和政策環(huán)境的優(yōu)化，CGT行業(yè)在全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的戰(zhàn)略地位將愈加凸顯，成為推動醫(yī)療變革的重要力量。

       參考文獻

       Mast, J. SalioGen Therapeutics hit by layoffs, as gene-editing biotechs continue to struggle. STAT. 13. 10. 2024.

       Gabriel, A. Turnstone Biologics to Lay Off 60% of Workforce, Overhaul C-Suite. Biospace. 11. 10. 2024.

       Slabodkin, G. Big Pharma’s Interest Grows in Evolving Cell and Gene Therapy Sector. Biospace. 09. 10. 2024.

       Slabodkin, G. Cell and Gene Therapy Investment Ticks Up After Hard Few Years. Biospace. 08. 10. 2024.

       Jackson, M. Finance Watch: 2024 Has Now Beaten 2023’s Total Of 21 IPOs. Scrip. 11. 10. 2024.