作者：小金同學(xué)

       BTK抑制劑澤布替尼銷售崛起

       二代BTKi銷售強(qiáng)勁

       百濟(jì)神州昨日發(fā)布今年一季度報(bào)告，Q1實(shí)現(xiàn)收入7.52億美元，其中產(chǎn)品收入7.47億美元，同比增長(zhǎng)82%：其中澤布替尼銷售額4.89億美元，收入逐季爬坡。澤布替尼實(shí)現(xiàn)多國(guó)上市，今年一季度美國(guó)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)收入3.51億美元，同比大幅提升153%，由于臨床頭對(duì)頭優(yōu)效伊布替尼，澤布替尼在美國(guó)市場(chǎng)的份額大幅提升。

       全球范圍內(nèi)共上市6款BTK抑制劑，分為三代，第一代代表伊布替尼（強(qiáng)生&艾伯維），于2013年首次上市，至今已上市11年，銷售額峰值接近百億美元，即使到現(xiàn)在也是市場(chǎng)份額最大的一款BTKi。伊布替尼的出現(xiàn)使B細(xì)胞惡性腫瘤治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代，但因?yàn)檫x擇性差，出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，副反應(yīng)嚴(yán)重。

       第二代BTK抑制劑的出現(xiàn)，主要目的是通過(guò)提高靶點(diǎn)選擇性，改善一代出現(xiàn)的不良反應(yīng)問(wèn)題，代表藥品主要有阿卡替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟(jì)神州）、奧布替尼（諾誠(chéng)健華）等，其中阿卡替尼及澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球范圍上市。目前上市的第一代及第二代均為共價(jià)BTKi，疾病進(jìn)展和獲得性耐藥（Cys481突變，在MCL和高危CLL/SLL發(fā)生機(jī)率更高）而停止治療仍是共價(jià)BTKi的限制所在，這也是三代BTK抑制劑出現(xiàn)的原因，當(dāng)前三代抑制劑僅上市一款，是來(lái)自禮來(lái)的吡托布魯替尼，于去年1月首次獲批上市，目前國(guó)內(nèi)處于上市優(yōu)先審評(píng)階段。

       在產(chǎn)品銷售放量方面，二代產(chǎn)品表現(xiàn)強(qiáng)勁，阿卡替尼Q1銷售額7.18億美元，yoy+35%，阿卡替尼市場(chǎng)占比接近25%；澤布替尼銷售額增速高漲，一季度同比增長(zhǎng)高達(dá)131.75%，今年3月澤布替尼美國(guó)新獲批FL的治療，適應(yīng)癥布局進(jìn)一步擴(kuò)展，未來(lái)預(yù)計(jì)市占率進(jìn)一步提升，有望超過(guò)阿卡替尼；一代產(chǎn)品伊布替尼銷售額自2021年之后逐漸下滑，市場(chǎng)份額逐漸被侵蝕，截止2023年銷售額68.56億美元，但依然占據(jù)5成以上市場(chǎng)份額，對(duì)于二三代產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，還有較大替代空間。今年一季度伊布替尼銷售額16.22億美元（其中強(qiáng)生/美國(guó)外地區(qū)收入8.38億美元，yoy-5.2%，艾伯維/美國(guó)地區(qū)收入7.84億美元，yoy-4.5%），銷售額持續(xù)下降。

       而三代BTK抑制劑目前才上市1年左右時(shí)間，銷售額較小，但禮來(lái)2023年財(cái)報(bào)表示未來(lái)吡托布魯替尼將成為新的增長(zhǎng)引擎之一，那是什么支撐吡托布魯替尼的高增長(zhǎng)呢？

       主流BTKi銷售額

       圖片來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       三代新星吡托布魯替尼

       冉冉升起

       機(jī)制：顯著降低耐藥性

       吡托布魯替尼作為BTKi賽道的潛力選手，在臨床前研究中，吡托布魯替尼對(duì)BTK的選擇性就表現(xiàn)出比其他98%的激酶高300倍；結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，采用非共價(jià)可逆結(jié)合方式，不依賴于與Cys481結(jié)合，因此減少耐藥性限制問(wèn)題，除此之外，吡托布魯替尼半衰期顯著延長(zhǎng)，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)抑制作用。前兩代BTK抑制劑的耐藥突變大多與C481突變有關(guān)，因此Pirtobrutinib可治療已對(duì)前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。

       第一二三代BTK抑制劑對(duì)比

       圖片來(lái)源：平安證券

       臨床：前線療效更加亮眼

       吡托布魯替尼最新批準(zhǔn)是基于BRUIN臨床I/II期108例接受Pirtobrutinib治療的CLL/SLL患者數(shù)據(jù)，這些患者既往至少接受過(guò)兩種療法，包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑。符合療效條件的患者既往接受過(guò)中位5線治療（范圍：2-11線），77%的患者（77%）因疾病難治或進(jìn)展而停用最后一種BTK抑制劑。結(jié)果顯示，患者的總緩解率（ORR）達(dá)72%（95% CI：63-80），緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.2個(gè)月（95% CI：63-80）。匯總安全性分析顯示，20%或以上患者發(fā)生與Jaypirca治療相關(guān)最常見(jiàn)不良反應(yīng)（包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低、疲乏、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、肌肉骨骼疼痛、血小板計(jì)數(shù)降低、腹瀉、COVID-19、瘀傷和咳嗽，整體安全性良好。

       BRUIN臨床CLL/SLL療效數(shù)據(jù)

       在2023年ASH年會(huì)上，禮來(lái)公布了Pirtobrutinib治療CLL/SLL患者的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示其在既往至少接受過(guò)2線治療的CLL/SLL患者中的表現(xiàn)更為驚艷。在282名既往接受過(guò)BTK抑制劑治療的患者中，接受Pirtobrutinib治療患者的ORR高達(dá)81.6%，且無(wú)論患者的既往治療、年齡或突變狀態(tài)如何，所有亞組的緩解率都是一致的。中位隨訪時(shí)間為27.5個(gè)月時(shí)，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為19.4個(gè)月。中位隨訪時(shí)間為29.3個(gè)月時(shí)，患者的中位總生存期尚無(wú)法估計(jì)。

       適應(yīng)癥：先發(fā)重磅，新興領(lǐng)域徐徐圖之

       適應(yīng)癥方面，二代布局最廣，以澤布替尼為代表，也是其高增長(zhǎng)的原因，當(dāng)前已涉足5種血液瘤并獲批多線治療，相對(duì)伊布替尼來(lái)說(shuō)適應(yīng)癥上已實(shí)現(xiàn)反超，國(guó)內(nèi)上市的奧布替尼也已成功獲批三種血液瘤的治療。目前吡托布魯替尼只獲批了兩種血液瘤的后線治療，首發(fā)適應(yīng)癥為經(jīng)包含BTK抑制劑在內(nèi)、至少2線的系統(tǒng)性療法的復(fù)發(fā)/難治性MCL患者，去年12月再一次被FDA加速批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)至少2線包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑在內(nèi)的CLL/SLL成人患者的治療。與其他BTKi相比，吡托布魯替尼目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量較為單薄。但從在不同適應(yīng)癥的銷售額權(quán)重來(lái)說(shuō)，CLL/SLL適應(yīng)癥為BTK抑制劑的必爭(zhēng)之地，以澤布替尼為例在去年1月美國(guó)新增CLL/SLL的一線治療適應(yīng)癥，實(shí)現(xiàn)初治及經(jīng)治的覆蓋之后，今年百濟(jì)披露澤布替尼80%的銷售額來(lái)自CLL，禮來(lái)優(yōu)先選擇滲透CLL賽道，如果對(duì)標(biāo)伊布替尼成功，參考澤布替尼頭對(duì)頭對(duì)標(biāo)伊布替尼臨床試驗(yàn)成功后在美國(guó)銷售的放量速度，未來(lái)很可能會(huì)對(duì)二代造成銷售壓力。

       全球上市BTKi相關(guān)適應(yīng)癥

       圖片來(lái)源：太平洋證券

       除在血液瘤方面的應(yīng)用外，BTK靶點(diǎn)的異常激活也與多種自身免疫疾病相關(guān)，因此海外多個(gè)大廠在BTK的開(kāi)發(fā)策略上選擇差異化布局，紛紛進(jìn)軍自免等疾病領(lǐng)域，比如原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）等適應(yīng)癥。

       1）ITP：關(guān)于ITP的臨床研究中賽諾菲已獲得階段成果，今年4月賽諾菲宣布其BTK抑制劑Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治療持續(xù)性或慢性免疫性血小板減少癥（ITP）成年患者的III期LUNA 3試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)。

       BTK抑制劑治療ITP的研發(fā)管線

       圖片來(lái)源：平安證券

       2）SLE適應(yīng)癥：在對(duì)SLE的治療研究中，全球范圍內(nèi)已有廠家進(jìn)入II期臨床，如默克、艾伯維、BMS等，但其中部分廠家II期結(jié)果并不樂(lè)觀，進(jìn)度最快的為諾誠(chéng)健華的奧布替尼，II期臨床結(jié)果積極。

       BTK抑制劑在SLE的在研管線

       圖片來(lái)源：平安證券

       根據(jù)GlobalData預(yù)測(cè)，吡托布魯替尼將在2032年主導(dǎo)CLL BTK抑制劑市場(chǎng)，占據(jù)60%的需求，年銷售額有望達(dá)到30億美元，在對(duì)吡托布魯替尼較高的銷售預(yù)期下，離不開(kāi)的是優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)支撐，以及適應(yīng)癥開(kāi)疆?dāng)U土的市場(chǎng)保證。