康諾亞自誕生起就備受關(guān)注，自帶光環(huán)。在融資階段便已是大佬環(huán)繞，聯(lián)想控股、高瓴資本、禮來亞洲都曾入場支持，登陸資本市場后更是經(jīng)歷了一段波瀾壯闊的高潮。這其中的原因，可能是來自明星創(chuàng)始人的個人魅力，也可能是打造的研發(fā)管線散發(fā)著誘人的氣質(zhì)，以至于在研管線很早就已“賣光”。隨著首 款創(chuàng)新藥的上市，康諾亞也正式進(jìn)入商業(yè)化階段，這一階段講究的不再只是管線的價值，還有針對市場沖鋒的實力。

       邁入新階段的康諾亞能否再次證明自己？

       再次出海

       “NewCo模式”出海再添一個交易案例。

       11月17日，康諾亞宣布與Platina Medicines Ltd（PML）已訂立獨家許可協(xié)議，授予PML在全球（不包括大中華區(qū)）的研究、開發(fā)、生產(chǎn)、注冊及商業(yè)化CM336的獨家權(quán)利。

       康諾亞將獲得1600萬美元首付款和近期付款，同時獲得PML母公司Ouro Medicines的少數(shù)股權(quán)作為對價的一部分。在達(dá)成若干臨床、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，康諾亞亦可獲得最多6.1億美元的額外付款且亦有權(quán)從PML獲得CM336及相關(guān)產(chǎn)品銷售凈額的分層特許權(quán)使用費。

來源：官網(wǎng)

       值得注意的是，這是今年康諾亞第二起以“NewCo模式”的License-out事件。

       今年7月，康諾亞許可協(xié)議授予Belenos Biosciences,Inc.（Belenos）在全球（不包括大中華地區(qū)）開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化本集團(tuán)候選藥物CM512及CM536的獨家權(quán)利。

       作為對價，康諾亞收取1500萬美元的首付款和近期付款，而其中國香港子公司一橋中國香港收取Belenos約30.01%的股權(quán)，在達(dá)成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，康諾亞最多可獲得1.7億美元的額外付款。

       作為今年新興起的交易模式，藥渡在此前的文章《創(chuàng)新藥對外BD模式正在升級迭代》對NewCo模式有過詳細(xì)介紹，在此不再贅述。

       NewCo模式跟傳統(tǒng)License-out不同，在新模式下，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)通過技術(shù)入股，與海外資本合作。既能通過早期管線創(chuàng)造一定價值，又能通過股權(quán)，降低自身風(fēng)險、參與公司決策，并鎖定更多遠(yuǎn)期收益。

       在很短的時間內(nèi)，這一模式就在中國受到追捧，究其原因，不外有三：其一，通過入股，國內(nèi)藥企可以參與入股公司的決策，還可以參與公司對股東的利潤分配或公司本身價值提升帶來的資本收益，避免此前因信息不對稱造成一錘子買賣而追悔莫及；其二，2021年后美元基金萎縮，中國新藥研發(fā)面臨資金不足的問題，通過海外的基金的資金和渠道，能在不給國內(nèi)藥企增加財務(wù)負(fù)擔(dān)的情況下開發(fā)國際市場；其三，該模式能一定程度上規(guī)避一些對外合作中面臨的地緣政治風(fēng)險。

       康諾亞作為很早就將創(chuàng)新資產(chǎn)通過License-out“賣賣賣”的Biotech，在對新型BD交易模式的應(yīng)用上肯定是身先士卒。不過令人驚奇的是，經(jīng)過多年的License-out，康諾亞的管線中還有如此多創(chuàng)新資產(chǎn)能夠出海，其研發(fā)實力簡直深不見底。

       強(qiáng)大的雙抗管線

       在2024年的中報中，康諾亞寫到：“我們的自有產(chǎn)品管線應(yīng)用了前沿的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，反映了我們的市場洞察力。”

       深入探究之下，這還真不是自吹自擂。

       在IPO之前，康諾亞就已經(jīng)把核心產(chǎn)品及主要候選產(chǎn)品一股腦都License-out：CM310、CM326授權(quán)給了石藥集團(tuán)、CMG901給了樂普生物、CM312給了天廣實、CM355給了諾誠健華。

       但是經(jīng)過多年發(fā)展之后，康諾亞的管線中又成熟了許多創(chuàng)新資產(chǎn)，其中最亮眼的莫過于一眾雙抗。

康諾亞在研管線

來源：2024年半年報

       CM355/ICP-B02（CD20xCD3雙抗）

       CM355是康諾亞與諾誠健華共同開發(fā)的一款用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CD20xCD3雙特異性抗體。

       2024年8月，靜脈輸注（IV）制劑爬坡已經(jīng)完成，皮下（SC）制劑正在進(jìn)行患者評估。15名接受CM355（劑量≥6毫克）治療的患者ORR均達(dá)到100%，11名SC組別的可評估的患者中ORR達(dá)到100%（11/11），完全緩解率（CRR）達(dá)到63.6%（7/11），其中2例DLBCL患者達(dá)到完全緩解（CR）。多數(shù)應(yīng)答患者仍在持續(xù)接受治療并持續(xù)應(yīng)答。

       CM336（BCMAxCD3雙抗）

       CM336是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，可同時靶向識別并特異性結(jié)合靶細(xì)胞表面的BCMA和T細(xì)胞表面CD3受體，將免疫T細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周圍，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細(xì)胞。2024年上半年，一項評價CM336注射液治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的多中心、開放性的I/II期臨床研究正在推進(jìn)。

       CM350（GPC3xCD3雙抗）

       CM350是一種GPC3xCD3雙抗，用于治療實體瘤，尤其是肝細(xì)胞癌（HCC）。CM350可同時結(jié)合GPC3陽性的腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞來殺死腫瘤細(xì)胞。2024年上半年，一項I/II期臨床研究正在推進(jìn)，以評估CM350用于晚期實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及初步療效。

       CM380（GPRC5D×CD3雙抗）

       CM380是一種GPRC5DxCD3雙抗，可同時靶向識別并特異性結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的GPRC5D和T細(xì)胞表面CD3受體，將免疫T細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周圍，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷(TDCC)作用殺傷骨髓瘤細(xì)胞。目前正在提交臨床試驗申請，并計劃將開展一項評價CM380治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的多中心、開放性的I/II期臨床研究。

       觀察這些雙抗發(fā)現(xiàn)，基本都是X+CD3的組合。CD3組合的雙抗在國內(nèi)以康方生物為代表的雙抗研發(fā)Biotech管線中并不常見，但事實上CD3是國際上雙抗研發(fā)的主流。

       早在2020年，藥明生物曾發(fā)表過一篇統(tǒng)計全球雙抗靶點組合的選擇情況文章，統(tǒng)計結(jié)論是CD3為全球雙抗研發(fā)最熱的靶點，可與多個熱門靶點進(jìn)行組合，成為雙抗研發(fā)的主流。

       上世紀(jì)80年代，CD3靶點已進(jìn)入雙抗開發(fā)的視野，人體中的CD8+T細(xì)胞最有能力殺死外來細(xì)胞，但CD8+T細(xì)胞不能產(chǎn)生由抗體引起的細(xì)胞殺傷作用（ADCC），所以，當(dāng)時業(yè)界想到通過CD3雙抗將T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞直接鏈接。CD3與T細(xì)胞上的TCR結(jié)合形成受體復(fù)合物從而激活T細(xì)胞，行使腫瘤殺傷功能。這即T細(xì)胞重定向的思路。

全球雙抗靶點組合的選擇情況

來源：參考資料2

       目前國際上，CD3+腫瘤細(xì)胞靶點、雙腫瘤細(xì)胞表面靶點、IO靶點組合等是比較常見的策略，最常見的組合為CD3和CD20，其次是CD269和CD33。國內(nèi)方面，除康諾亞外，百濟(jì)神州也是布局CD3雙抗組合較多的藥企，擁有AMG199、AMF160、AMG701等多個項目，此外包括友芝友生物、綠竹生物等都布局了眾多CD3的雙抗組合。

       安進(jìn)的BLINCYTO（CD3×CD19）已證明了CD3的可行性，因此CD3雙抗組合不論研發(fā)前景還是商業(yè)前景都十分值得期待。

       不過，相較于這些遠(yuǎn)期項目，承擔(dān)著康諾亞營收的核心產(chǎn)品還得看司普奇拜單抗。

       重磅自免產(chǎn)品

       今年9月12日，康諾亞自主研發(fā)的1類新藥司普奇拜單抗（康悅達(dá)）獲批上市。成為國產(chǎn)首 款、全球第二款獲批的IL-4Rα抗體藥物，首個適應(yīng)癥為特應(yīng)性皮炎。

       司普奇拜單抗被市場給予厚望，不論是其靶點，還是適應(yīng)癥都是數(shù)以百億計的大市場。

       當(dāng)前IL-4Rα靶點的霸主是賽諾菲的明星產(chǎn)品達(dá)必妥（度普利尤單抗），上市首年即實現(xiàn)銷售額2.51億美元。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、鼻息肉適應(yīng)癥，2022年全年實現(xiàn)銷售82.93億歐元，同比增長58%；2023年，度普利尤單抗全球銷售額達(dá)115.89億美元，首次突破百億美元，躋身全球暢銷藥TOP10排行榜中。2024年上半年，度普利尤單抗銷售額約66.6億美元，超越艾伯維的阿達(dá)木單抗50.84億美元、強(qiáng)生的烏司奴單抗53.36億美元，成為新一代自免領(lǐng)域的“藥王”。

       司普奇拜單抗的獲批，無疑將通過價格等優(yōu)勢強(qiáng)勢搶奪度普利尤單抗在中國的市場。

IL-4 Rα的生物學(xué)功能

來源：參考資料3

       在適應(yīng)癥方面，據(jù)統(tǒng)計，中國一般人群的特應(yīng)性皮炎患病率為7.8%，未來我國特應(yīng)性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增長，數(shù)量由2016年的2114萬人增長到2020年的2182萬人，預(yù)計2030年將達(dá)到2210萬人。

       但司普奇拜單抗的適應(yīng)癥不僅只有特應(yīng)性皮炎，后續(xù)還開發(fā)了慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、結(jié)節(jié)性瘙癢等自免疾病，但就過敏性鼻炎一項，市場空間就已經(jīng)無比廣闊。

       康諾亞對司普奇拜單抗的期望是，實現(xiàn)上市首年5億元人民幣的銷售目標(biāo)。對有著2000萬患者的首個適應(yīng)癥特應(yīng)性皮炎大市場來說，這一目標(biāo)問題不大。

       結(jié)語

       在一眾18A中，康諾亞100億港元的市值已經(jīng)是佼佼者，但相較于諸如康方生物接近600億港元的市值仍有很大的想象空間。在雙抗的布局上，康諾亞并不遜色于康方生物，甚至更有確定性保證；在獲批產(chǎn)品上，司普奇拜單抗的威力還未真正顯現(xiàn)出來。此外，康諾亞的管線中還有很多抗腫瘤創(chuàng)新藥也即將登場。因此，康諾亞進(jìn)入商業(yè)化階段后，或?qū)⒂瓉泶蟊l(fā)。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1.康諾亞官網(wǎng)、年報、公告等

       2.Antibody Therapeutics,2020,Vol.3,No.1 18–62.doi:10.1093/abt/tbaa003.

       3.《從百億歐元到市值腰斬，IL-4Rα單抗藥物研發(fā)的冰與火之歌》，美柏醫(yī)健，2022-04-22

       4.《康諾亞自免重磅藥物獲批！賽諾菲群狼環(huán)伺，IL-4R重演PD-1市場大戲？》，新浪財經(jīng)，2024-9-14

       5.《25億現(xiàn)金流，康諾亞能搶走Dupixent多少份額？》，研發(fā)客，2024-09-20