制藥行業(yè)向來都是“一代新藥勝舊藥”的修羅場(chǎng)。每個(gè)制藥公司都希望新藥是自己的，舊藥是別人的。但新藥最終都難免熬成舊藥而面臨“無可奈何花落去”的命運(yùn)。然而在某些特殊的情況下，新藥和舊藥都是自家的，正是自己的新藥頂替了針對(duì)同樣適應(yīng)癥的前輩舊藥。在這種情況下，制藥公司為了利益最大化，有可能會(huì)祭出非常特殊的商業(yè)策略：停止舊藥的生產(chǎn)。

       一些制藥公司可能會(huì)因?yàn)樯虡I(yè)策略而停止生產(chǎn)某些沒有安全問題的老藥。這種做法可能出于以下幾個(gè)原因：

• 利潤(rùn)問題：一些老藥雖然有效，但由于價(jià)格低、市場(chǎng)需求有限，利潤(rùn)空間不大。制藥公司可能會(huì)優(yōu)先生產(chǎn)那些利潤(rùn)更高的新藥或?qū)＠幤贰?/li>
• 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)：老藥可能面臨來自仿制藥的激烈競(jìng)爭(zhēng)，使得市場(chǎng)份額和盈利能力下降。制藥公司可能認(rèn)為繼續(xù)生產(chǎn)這些藥物不具有經(jīng)濟(jì)意義。
• 生產(chǎn)成本：有些老藥的生產(chǎn)成本可能較高，尤其是當(dāng)原材料價(jià)格上漲或生產(chǎn)技術(shù)要求較高時(shí)。相比之下，新藥可能有更高的利潤(rùn)率。
• 專利到期：一旦專利到期，其他公司可以合法生產(chǎn)仿制藥，這通常會(huì)導(dǎo)致原研藥的市場(chǎng)價(jià)格大幅下降。原研藥公司可能會(huì)選擇不再生產(chǎn)這些藥物，以避免虧損。
• 生產(chǎn)線優(yōu)化：制藥公司可能需要優(yōu)化其生產(chǎn)線，集中資源生產(chǎn)銷量更大的藥物，以提高整體生產(chǎn)效率和收益。

       這種情況雖然從商業(yè)角度可以理解，但對(duì)患者和醫(yī)療系統(tǒng)可能帶來極為不利的影響。患者可能需要尋找替代藥物，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物短缺問題。

       擁有龐大患者群體的1型糖尿病藥物長(zhǎng)效胰島素Levemir目前就面臨著制造恐慌的供應(yīng)中斷。它的抽身而退并不是因?yàn)槠渌幮Ш桶踩詥栴}，恰恰相反，這款藥物在美國(guó)擁有數(shù)量眾多的患者，但它的制造商諾和諾德將在2024年底將Levemir從美國(guó)市場(chǎng)撤下。在做出這個(gè)決定之前，諾和諾德于去年三月在美國(guó)政府壓力下做出了Levemir價(jià)格降低65%的決定，但這個(gè)令美國(guó)患者興奮的消息沒有持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，諾和諾德就改弦更張地決定將Levemir撤出美國(guó)市場(chǎng)。風(fēng)向變化之快令人瞠目結(jié)舌。諾和諾德于 4 月份停止銷售注射用 FlexPen 版本的 Levemir，并將于 12 月底停止銷售 Levemir 小瓶版本，但他們尚未宣布計(jì)劃在其他國(guó)家停止銷售Levemir。諾和諾德在向《今日美國(guó)》發(fā)表的一份聲明中表示，由于全球生產(chǎn)限制和其他形式胰島素的供應(yīng)等多種因素，決定停止在美國(guó)銷售 Levemir。諾和諾德還指出，PBM（藥物福利管理者）和保險(xiǎn)公司限制了 Levemir 在藥物處方集的位置。諾和諾德表示，患者可以改用其他品牌的長(zhǎng)效胰島素，包括以 Basaglar 和 Lantus 品牌銷售的甘精胰島素，以及以 Tresiba 品牌銷售的德谷胰島素。Levemir 是三種長(zhǎng)效“基礎(chǔ)”胰島素之一，但它在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間不如其他基礎(chǔ)胰島素。 來得時(shí) (Lantus) 可持續(xù) 24 至 36 小時(shí)，Tresiba可持續(xù)長(zhǎng)達(dá) 42 小時(shí)。

       制藥公司在開發(fā)新版本胰島素藥物時(shí)通常會(huì)停止使用舊版本的胰島素。Journal of Law and the Biosciences雜志在2023 年發(fā)表的一篇論文稱，自一個(gè)多世紀(jì)前首次發(fā)現(xiàn)胰島素以來，已有 62 種胰島素已停產(chǎn)。大多數(shù)是過時(shí)的動(dòng)物胰島素，但有16 種人胰島素和 13 種類似物也已被淘汰。該研究稱，這些胰島素版本并未因安全問題或無效而停產(chǎn)，但許多都被更新的配方或輸送方法所取代，而且價(jià)格往往更高。撰寫該論文的加州大學(xué)法學(xué)教授Robin Feldman表示，停產(chǎn)的胰島素產(chǎn)品“使許多可行的產(chǎn)品從市場(chǎng)上消失，限制了患者的治療選擇。這是一場(chǎng)騙局，消費(fèi)者總是輸家。”

       分析師認(rèn)為，諾和諾德舍棄Levemir美國(guó)市場(chǎng)的根本原因在于他們的戰(zhàn)略重心早已轉(zhuǎn)移到semaglutide產(chǎn)品上。Ozempic (139億美元) 和Wegovy（45億美元）在2023年為諾和諾德創(chuàng)造出了巨大的財(cái)富，相比之下Levemir的銷售量對(duì)于諾和諾德來說就給人無足輕重的感覺了（圖1）。胰島素對(duì)諾和諾德公司來說財(cái)務(wù)重要性正在下降。在胰島素制造商（包括生物類似藥）競(jìng)爭(zhēng)已飽和的市場(chǎng)中，提高產(chǎn)品的價(jià)格已經(jīng)非常困難。在這種情況下，諾和諾德可能選擇專注于營(yíng)銷新型胰島素產(chǎn)品 Tresiba。除此之外，他們還有一種名為 icodec 的每周胰島素藥物，可能會(huì)在今年上市。

       圖1. 諾和諾德2024年Q1 GLP-1銷售額占比圖。

       雖然從開發(fā)商的角度來看，將利益最大化似乎無可厚非，但對(duì)于倚仗Levemir的千千萬萬的I型糖尿病患者來說，失去常年使用的有效藥物將對(duì)他們的生活帶來嚴(yán)重影響。據(jù)耶魯大學(xué)研究人員稱，14% 需要胰島素來控制糖尿病的美國(guó)人將其生活后收入（支付食品和住房費(fèi)用后可獲得的收入）的 40% 以上用于購(gòu)買藥物。由于費(fèi)用高昂，許多人不得已采取了避免或限制治療的手段。在 2018 年的一項(xiàng)調(diào)查中，45% 的糖尿病患者表示，由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)他們?cè)谝欢螘r(shí)間內(nèi)有意放棄胰島素治療。然而新一代胰島素產(chǎn)品價(jià)格相對(duì)于老藥都會(huì)增加，這只會(huì)讓他們的困境更加捉襟見肘。

       一款只需幾美元制造成本的藥物怎么可能賣得這么貴？在別的行業(yè)，如果一家公司對(duì)其產(chǎn)品定價(jià)過高，其他公司就會(huì)進(jìn)入市場(chǎng)進(jìn)行價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)。但即使在市場(chǎng)獨(dú)占到期之后，制藥公司仍會(huì)采取不同戰(zhàn)術(shù)來阻止競(jìng)爭(zhēng)，從而保持產(chǎn)品的高價(jià)格。其中一種策略就是停止銷售舊藥。

       要停止生產(chǎn)某種藥物，制藥商必須通知 FDA 它將不再生產(chǎn)該藥物。如果這些藥物因商業(yè)原因（安全性或有效性問題以外的原因）而停產(chǎn)，那么這種終止行為必然會(huì)令消費(fèi)者尋求其它的替代產(chǎn)品，包括更新更貴的胰島素產(chǎn)品，這種以退為進(jìn)的商業(yè)開發(fā)策略在制藥行業(yè)并不罕見。其實(shí)新推出的胰島素產(chǎn)品在臨床益處上未必比退市的老品更有優(yōu)勢(shì)，但價(jià)格必然更加昂貴。通常來說，新胰島素產(chǎn)品在遞送方面具有明顯進(jìn)步。例如新型“智能”胰島素筆（圖2），它們有內(nèi)置的應(yīng)用程序來跟蹤胰島素劑量并向手機(jī)或智能手表提供警報(bào)，這可以幫助人們計(jì)算當(dāng)時(shí)所需的劑量。但對(duì)于預(yù)算有限的個(gè)人或?qū)?yīng)用程序感到困惑的老年人來說，胰島素設(shè)備可能不值這個(gè)錢。

       圖2. 諾和諾德智能胰島素筆NovoPen和NovoPen Echo Plus（圖片來源：諾和諾德）

       停產(chǎn)似乎是所有類別胰島素產(chǎn)品的共同宿命，尤其是在美國(guó)。已停產(chǎn)的人胰島素產(chǎn)品 (16) 多于目前市場(chǎng)上的人胰島素產(chǎn)品 (10)。 然而在美國(guó)已完全停產(chǎn)的胰島素產(chǎn)品中，有近 90% 在歐洲仍然可以買到。但無論花開花謝云卷云舒，唯一不變的就是節(jié)節(jié)攀升的新產(chǎn)品價(jià)格。“總把新桃換舊符”的產(chǎn)品更新背后，必然是以“他日乘雷欲上天”的價(jià)格攀升為目的的。例如三款禮來的Humalog 筆于 2012 年停產(chǎn)，隨后很快又推出了三款替代產(chǎn)品。在接下來的六年里，Humalog 注射筆的平均價(jià)格上漲了 120%。 同樣，一款 Levemir 筆于 2016 年停產(chǎn)，停產(chǎn)前幾年其替代產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，但價(jià)格更高。2018年時(shí)，新品價(jià)格幾乎是上一代產(chǎn)品價(jià)格的兩倍。

       停產(chǎn)舊藥除了可以借力打力，幫助新品價(jià)格提升之外，還具有阻止競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的生物類似藥獲批上市的潛在功能。一旦某款胰島素產(chǎn)品退市，其生物類似藥的獲批難度將明顯加大，這加劇了生物類似藥的生物等效應(yīng)的研究難度。

       美國(guó)政府已經(jīng)意識(shí)到胰島素價(jià)格的不斷上漲為醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃帶來的巨大的威脅，這是由美國(guó)龐大的的糖尿病患者群體所決定的。從 2023 年 1 月開始，Medicare覆蓋的患者一個(gè)月的胰島素自付費(fèi)用上限被封頂在了35 美元。2023 年 3 月，禮來宣布對(duì)擁有商業(yè)保險(xiǎn)的個(gè)人和未投保的患者實(shí)行類似的 35 美元自付費(fèi)用上限政策，胰島素市場(chǎng)的另外兩家主導(dǎo)企業(yè)諾和諾德和賽諾菲也亦步亦趨地宣布跟進(jìn)。加州也在努力推出由州政府生產(chǎn)的胰島素，其價(jià)格可能會(huì)更便宜。對(duì)于依賴胰島素的患者群體來說，這一切都是好消息。但考慮到生產(chǎn)一個(gè)月供應(yīng)的胰島素的成本僅為幾美元，胰島素市場(chǎng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定需要先進(jìn)生物類似藥產(chǎn)品的入市。

       對(duì)于執(zhí)意抽身撤離的產(chǎn)品，強(qiáng)求其留下的做法沒有太多的意義。相反，需要避免因?yàn)槟晨町a(chǎn)品的退出導(dǎo)致其他產(chǎn)品無法入市的情況發(fā)生，例如上文提及的RLD（reference listed drug）藥物的退出阻礙生物類似藥的生物等效性研究。針對(duì)這種現(xiàn)象，政策制定者可以要求制藥公司向 FDA 或獨(dú)立第三方提供已停產(chǎn)的產(chǎn)品。作為《布達(dá)佩斯條約》的一部分，全球已經(jīng)建立了一個(gè)第三方組織網(wǎng)絡(luò)，用于存放生物樣本。以確保在專利保護(hù)到期后，有足夠的藥物供應(yīng)，允許那些希望制造生物類似藥的公司進(jìn)行比較。

       對(duì)于大多數(shù)患者來說，他們渴望獲得最新的醫(yī)療產(chǎn)品，盡快擺脫疾病對(duì)身體和精神的折磨。然而對(duì)另一些患者來說，他們使用的治療慢性疾病的藥物已經(jīng)足夠，無論從藥效還是成本角度來看都可以滿足目前的需要。“舊藥”的說走就走，可能會(huì)為這部分患者制造相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)壓力，或?qū)е芦@取藥品渠道的阻斷。如果原始制造商不再關(guān)注這類藥品，法規(guī)制定者應(yīng)該允許它們離開之后造成的空白可以迅速被其它制藥商彌補(bǔ)，而不是改頭換面之后“反攻倒算”。

       它們的離開，有時(shí)只是為了更貴的回來。

       Ref.

       Alltucker, K. Diabetes patients lament drugmaker's decision to discontinue Levemir insulin. US Today. 28. 01. 2024.

       Feldman, R. Cutting-edge insulin is good. But it’s the ‘trailing edge’ of older versions that can keep it affordable. STAT. 15. 05. 2024.

       Locklear, M. Insulin is an extreme financial burden for over 14% of Americans who use it. Yale News. 05. 07. 2022.

       Lardieri, A. Study: Almost Half of Diabetics Skip Care Because of High Cost. US News. 18. 06. 2018.

       Chen, E. Novo Nordisk’s move to discontinue an insulin leaves patients to ‘pick up the pieces’. STAT. 24. 04. 2024.