1、禮來大手筆收購IBD資產

       禮來7月8日表示，將以32億美元的價格收購Morphic Holding，后者是一家開發(fā)炎癥性腸病（IBD，Inflammatory Bowel Disease）治療方法的生物技術公司，總部位于馬薩諸塞州Waltham。禮來以每股57美元的79%溢價收購了Morphic。

       禮來這筆不算小的收購針對的是Morphic的核心資產MORF-057，這是一種阻斷α₄β₇整合素（integrin α₄β₇）的口服小分子。它在兩項潰瘍性結腸炎的 2 期試驗和一項克羅恩病的 2 期試驗中進行研究。該公司還擁有針對其他慢性病的臨床前藥物管線，包括自身免疫性疾病、肺動脈高壓疾病、纖維化疾病和癌癥。

       禮來的這筆收購再度凸顯了制藥業(yè)巨頭對于自免疫疾病療法開發(fā)的高度重視。IBD屬于自免疾病中的一大類別，主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

       2、炎癥性腸病

       炎癥性腸?。↖BD）是一組引起消化系統(tǒng)炎癥的疾病。兩種最常見的形式是潰瘍性結腸炎和克羅恩病。美國有 120 萬成人和 58000 名兒童患有 IBD。

       炎癥性腸病是指引起胃腸道 （GI） 慢性炎癥的疾?。?strong>圖1）。它的癥狀可能會突然出現(xiàn)（耀斑），并導致劇烈的胃痙攣和腹瀉等問題。但IBD影響的不僅僅是患者的腸道，它會影響人的整體身體健康、情緒健康，甚至心理健康。炎癥性腸病是一種無法治愈的終生疾病。但是有一些治療方法可以控制IBD癥狀，患者可以采取一些措施來防止IBD擾亂生活。

圖1. 潰瘍性結腸炎和克羅恩病發(fā)病部位及受損組織示意圖。（圖片來源：Cleveland Clinic）

       IBD是免疫介導的疾病，是免疫系統(tǒng)問題所導致的。IBD的確切病因尚不清楚，可能是遺傳和環(huán)境因素綜合誘發(fā)的。影響IBD的因素包括：

       ·年齡：研究表明，潰瘍性結腸炎的診斷最常發(fā)生在20 至40歲?？肆_恩病更常見于10至30歲。16% 的人在 65 歲后被診斷出IBD，4% 的人在 5 歲之前被診斷出來。

       ·基因

       ·種族：某些地理區(qū)域的IBD發(fā)病率較高。德系猶太人后裔（主要來自中歐和東歐的猶太后裔）患這種疾病的風險更高。白人被診斷出患有IBD的幾率也往往高于其他種族。然而，在非洲、亞洲和南美洲的工業(yè)化地區(qū)，IBD的發(fā)病率也在上升。

       ·環(huán)境：包括空氣污染、過多攝入加工食品、腸道微生物組紊亂、情緒緊張、高海拔、吸煙等。

       ·免疫系統(tǒng)紊亂：人們認為免疫系統(tǒng)可能針對腸道中的正常細菌。隨著時間的流逝，腸道微生物組的平衡被破壞。這可能是IBD發(fā)展的一個因素。

       ·藥物：改變腸道細菌組成的藥物也可能與IBD的發(fā)展有關。其中一些包括非甾體抗炎藥 （NSAID） 和抗生素。對于某些人來說，經常接觸或者在生命早期接觸這些類型的藥物可能會增加罹患IBD的風險。

       常見IBD癥狀包括：腹痛和痙攣、便血、腹瀉、疲勞、發(fā)燒、糞便中有粘液等。

       治療 IBD的方法包括藥物治療、生活方式改變和手術。治療IBD的藥物包括5-氨基水楊酸（用于潰瘍性結腸炎）、抗生素、生物制品（包括Remicade（infliximab）、Humira（adalimumab）和Simponi（golimumab））、皮質類固醇（例如潑尼松）、免疫調節(jié)劑（例如6-mercaptopurine和 azathioprine）、小分子藥物（例如Janus激酶（JAK）抑制劑）。

       3、MORF-057作用機制和臨床數據

       不同于修美樂等單抗藥物，禮來收購的MORF-057候選藥是一款小分子藥物。它靶向的是整合素α₄β₇（integrin α₄β₇）。已獲FDA批準的IBD藥物vedolizumab單抗（Entyvio）靶向的就是integrin α₄β₇。MORF-057 與vedolizuma一樣，阻斷血液中循環(huán)中的T 細胞表面的 integrin α₄β₇與黏膜地址素細胞黏附分子-1（MAdCAM-1） 的結合。MAdCAM-1是一種內皮細胞粘附分子，是integrin α₄β₇的主要配體。免疫細胞表面的整合素、內皮細胞表面的配體以及細胞所處微環(huán)境之間的交互作用對于調控免疫細胞的黏附與遷移至關重要。通過與MAdCAM-1發(fā)生黏附，integrin α₄β₇在活化前后可以分別介導免疫細胞在血管內皮表面的滾動和穩(wěn)定黏附，調控免疫細胞募集到腸道，這與腸道免疫密切相關。這種結合可以導致T細胞從血液循環(huán)穿越到腸道，在不斷增殖的過程中分泌諸如Inteferon γ, TNFα和IL-17這樣的物質，導致胃腸道炎癥。

       MORF-057通過與integrin α₄β₇的結合，可以阻斷integrin α₄β₇與其內源性配體 MAdCAM-1的結合，從而顯著減少T細胞從血液遷移到腸粘膜組織并避免引發(fā)與 IBD 相關的炎癥。不同于修美樂等單抗藥物，MORF-057是口服小分子藥物，在遞送手段和患者依從性上具有優(yōu)勢。

       在 1 期研究中，在多個劑量隊列中觀察到 integrin α₄β₇占有率超過 99%，超過了預先設定的靶點。此外，一系列臨床前結果強烈支持MORF-057作為integrin α₄β₇抑制的潛在口服方法，結果顯示其活性和機制模式與vedolizumab相似。

       MORF-057的2 期臨床EMERALD 在中度至重度潰瘍性結腸炎 （UC） 患者中進行評估。EMERALD-1 2a期研究達到了其主要終點，顯示出具有臨床意義的患者改善，并且耐受性良好，未觀察到安全問題。在 EMERALD-1 開放標簽 2a 期研究中，MORF-057 在第 12 周的 Robarts 組織病理學指數 （RHI） 評分較基線顯著降低 6.4 分 （p=0.002），而且改良的梅奧診所評分 （mMCS） 測量達到 26% 的臨床緩解。

       MORF-057 在中度至重度潰瘍性結腸炎患者中的 EMERALD-2 全球 2b 期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗于 2022 年 11 月啟動，預計2025年上半年讀數。

       4、禮來收購自免疫資產動機

       禮來的這筆收購與目前制藥行業(yè)大力投資自免疫療法的大背景相吻合。在肥胖癥藥物Zepbound和T2D藥物Mounjaro帶來巨額收入的同時，禮來在積極地擴展其資產的適應癥領域，自免疫疾病就是他們高度看中的未來發(fā)展方向。

       去年10月，F(xiàn)DA批準了禮來的中重度潰瘍性結腸炎藥物Omvoh（mirikizumab），這是一種阻斷IL-23p19的抗體。IL-23p19是一種免疫信號分子，在導致IBD疾病方面起著關鍵作用。Omvoh是潰瘍性結腸炎中第一個針對這一特定途徑的治療方法。Omvoh有兩種遞送方式， 靜脈注射制劑每月標價9593 美元，皮下注射制劑美元標價為10360 美元。Omvoh面臨著強生的Stelara的激烈競爭，后者靶向IL-23和IL-12（另一種炎癥免疫信號），已被批準用于治療潰瘍性結腸炎。強生也正在開發(fā)自己的IL23p19抗體Tremfya，該抗體與Omvoh一樣會選擇性阻斷IL-23，并且已被批準用于牛皮癬關節(jié)炎。艾伯維發(fā)布的3期試驗數據顯示，他們的同類抗體Skyrizi幫助潰瘍性結腸炎患者達到臨床緩解。阿斯利康還擁有brazikumab，也屬于同一類別。面對如此多的競爭，禮來開發(fā)其它作用機制的動機也就容易理解了。

       5、IBD市場與管線現(xiàn)狀

       炎癥及免疫系統(tǒng)疾病在目前的藥物開發(fā)中所占的地位越來越重要。2023年全球銷售額前20名的藥物中，炎癥和免疫系統(tǒng)藥物占據了20%（4款），與腫瘤和代謝疾病并駕齊驅。從銷售額角度來看，排名前20的藥物中，炎癥和免疫疾病藥物銷售總額達到446.1億美元，僅次于腫瘤學藥物的526.5億美元（圖2）。

圖2. 2023年全球銷售額前20名藥物適應癥分類圖。

       2023年銷售額排在前20名的炎癥和免疫類藥物包括排名第2的Humira（144億美元）、排名第6的Dupixent（116億美元）、排名第8的Stelara（109億美元）和排名第15的Skyrizi（78億美元）。其中修美樂、Stelara和Skyrizi獲批的適應癥中都包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。

       IBD市場不僅被禮來這樣的后來者看重，就連深諳其道的自免疫王者艾伯維也選擇繼續(xù)深耕。在修美樂市場獨占到期的危局前，艾伯維的兩款新生代自免疫藥物Skyrizi和Rinvoq扭轉了艾伯維看似不可避免的銷售下跌。在修美樂去年銷售額驟降32.6%的情況下，艾伯維依靠Skyrizi和Rinvoq的強勢崛起取得了2024年第一季度同比銷售額增加0.7%的業(yè)績。Skyrizi和Rinvoq都獲得了多項自免疫適應癥的監(jiān)管批準，其中包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病這兩項IBD疾病。它們在2024年第一季度分別為艾伯維帶來了20.1億和10.9億美元的銷售收入，完美地填補了修美樂式微的虧空。

       6月27日，艾伯維又宣布2.5億美元收購Celsius Therapeutics，其主要臨床資產為CEL383，是針對髓樣細胞觸發(fā)受體1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的單抗。TREM1的過度激活與多種炎癥性疾病有關，如敗血癥、肺炎、IBD等。它也被認為在一些慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，可能為潰瘍性結腸炎和克羅恩病的患者選擇精確的方法。除此之外，艾伯維近期還于與中國 FutureGen Biopharm 達成價值 1.5 億美元的協(xié)議，獲取FutureGen的靶向TL1A（腫瘤壞死因子超家族成員 15 的一部分）的臨床前抗體候選藥FG-M701的授權。TL1A已經成為各大制藥商關注的靶點。它在免疫調節(jié)和炎癥反應中起著重要作用。靶向TL1A或其受體DR3的抗體藥物和小分子抑制劑正在開發(fā)中，可以減輕過度的免疫反應，治療如克羅恩病、潰瘍性結腸炎等炎癥性腸病。

       分析師預測，IBD市場將呈現(xiàn)強勁擴張的態(tài)勢，市場體量將以5.5%的復合年增長率從2023 年的 199.1 億美元增加到 2032 年的約 331.9 億美元。包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎在內的炎癥性腸病的患病率在全球范圍內呈上升趨勢。這一趨勢對醫(yī)療保健系統(tǒng)具有重大影響。

       巨大的市場份額、對于自免疫疾病機制深入的認知，以及更多靶點的確定，成就了目前包括IBD在內的自免疫疾病的開發(fā)熱情，相信未來仍然會不斷涌現(xiàn)出更多更好的臨床結果和相關的企業(yè)資產并購。

       Ref.

       Tresca, A. J. Inflammatory Bowel Disease (IBD): Everything You Need to Know. Verywell Health. 24. 01. 2024.

       Wosen, J. FDA approves Lilly ulcerative colitis treatment with a new approach to tamping down inflammation. STAT. 26. 10. 2023.

       Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023.

       Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China’s FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024.

       MORF-057. Morphic.