癲癇相關(guān)同源蛋白6（SEZ6）是由位于17q11.2染色體的SEZ6基因編碼的一種單次跨膜蛋白，是SEZ6家族中的一員，主要參與神經(jīng)樹突的形成、調(diào)控神經(jīng)信號(hào)傳遞。此外，SZE6及其家族成員還可能具有與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)相關(guān)的活性。研究發(fā)現(xiàn)，SEZ6在大多數(shù)正常組織中極少表達(dá)，但選擇性高表達(dá)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞（NET）上，且與NET的進(jìn)展密切相關(guān)。
SEZ6被認(rèn)為是NET治療的潛在靶點(diǎn)，目前已披露的相關(guān)藥物較少，僅艾伯維的ABBV-011和
ABBV-706，這兩款藥物屬于ADC。其中ABBV-011有效載荷為卡利卡霉，2023 ASCO上公布的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：ABBV-011在每3周以1毫克/千克的劑量給藥時(shí)耐受性良好，并在復(fù)發(fā)或難治性SCLC患者中表現(xiàn)出早期療效，OS為25% ，中位持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月。遺憾的是，ABBV-011已從艾伯維研發(fā)管線中剔除。
艾伯維并未放棄SEZ6靶點(diǎn)，ABBV-706的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2024 ASCO上公布的ABBV-706首次人體試驗(yàn)的單藥劑量遞增部分的早期數(shù)據(jù)顯示：在48名可評(píng)估有效性的患者（23例SCLC和25例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）中，整體確認(rèn)的ORR為43.8%。在SCLC組中，確認(rèn)的ORR為60.9%。
安全性方面，最常見的≥3級(jí)TEAE是中性粒細(xì)胞減少癥（42%）、貧血（42%）和白細(xì)胞減少癥（28%）。
除被開發(fā)作為單藥療法，ABBV-706還被開發(fā)聯(lián)合PD-1單抗Budigalimab、卡鉑或順鉑治療包括SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤。
艾伯維的ADC之旅
ADC是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱門賽道，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自2000年Mylotarg獲批以來，全球已批準(zhǔn)16款A(yù)DC。
艾伯維是最早將ADC確定為有前景領(lǐng)域的制藥公司之一，在2011年還隸屬于雅培時(shí)就向Seagen預(yù)付800萬美元，以將其ADC技術(shù)用于單個(gè)癌癥靶點(diǎn)。但直至2023年11月，艾伯維斥資101億美元收購ADC巨頭ImmunoGen，才擁有一款已上市的ADC，即Elahere。
Elahere是目前唯一一款獲批的葉酸受體α（FRα）靶向ADC，2022年11月被批準(zhǔn)FDA加速批準(zhǔn)單藥用于治療先前接受過1-3種系統(tǒng)性治療的FRα陽性、鉑類耐藥性成人上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。2024年3月，Elahere獲FDA完全批準(zhǔn)。
除了收購ImmunoGen，艾伯維曾于2016年斥資102億美元（預(yù)付款58億）收購Stemcentrx。艾伯維當(dāng)時(shí)非?？春肧temcentrx公司DLL3靶向ADC——Rova-T在SCLC領(lǐng)域的潛力，然而由于Rova-T的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不佳，艾伯維無奈放棄。
此外，艾伯維還有多個(gè)ADC被叫停，如ABBV-154（靶向TNFα，治療風(fēng)濕性多肌痛、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、CX-2029（靶向CD71，治療鱗狀食管癌、鱗狀NSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等）、ABBV-3373（靶向TNFα）、ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR，治療實(shí)體瘤）、ABBV-321（靶向EGFR，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、ABBV-011（靶向SEZ6，治療復(fù)發(fā)難治性SCLC）、ABBV-647（靶向PTK7，治療實(shí)體瘤）、ABBV-414（靶向EGFR，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等）。
這些項(xiàng)目除了自主研發(fā)，還有的從外部企業(yè)引進(jìn)，其中ABBV-647最初由Stemcentrx研發(fā)，后由輝瑞與艾伯維合作開發(fā)。CX-2029由艾伯維與CytomX合作開發(fā)。ABBV-321與ABBV-414是艾伯維從Life Science Pharmaceuticals引進(jìn)。
具體來看，這些叫停的ADC項(xiàng)目涉及一些新靶點(diǎn)，如SEZ6、PTK7、CD71，而且適應(yīng)癥涉及自身免疫性疾病。而目前已獲批的ADC療法主要被批準(zhǔn)用于治療血液腫瘤和實(shí)體瘤。
雖然屢屢受挫，但艾伯維進(jìn)軍ADC的決心似乎從未改變，其堅(jiān)持也將迎來勝利。其自主研發(fā)的c-Met靶向ADC——Teliso-V（ABBV-399）治療c-Met蛋白過度表達(dá)、EGFR野生型、晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的II期臨床試驗(yàn)LUMINOSITY已取得積極頂線結(jié)果：c-Met高表達(dá)組的ORR為53.8%，c-Met表達(dá)水平中等組的ORR為25.0%；中位DOR分別為9個(gè)月和7.2個(gè)月，中位OS分別為14.6個(gè)月和14.2個(gè)月。目前，Teliso-V針對(duì)c-Met過表達(dá)、EGFR野生型、局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的全球多中心III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，公司也也計(jì)劃尋求其加速批準(zhǔn)。
艾伯維非?？春胏-Met靶點(diǎn)，還開發(fā)了下一代c-Met靶向ADC——ABBV-400。ABBV-400的Payload是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，主要針對(duì)c-Met中-高水平表達(dá)水平患者，而Teliso-V的Payload為單甲基澳瑞他汀E（MMAE）。在臨床前研究中，ABBV-400在NSCLC、胃食管癌和結(jié)直腸癌的異體移植模型中表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)、體外抗增殖活性和令人信服的療效。目前，ABBV-400針對(duì)結(jié)直腸的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期階段。
縱觀c-Met在研藥物，艾伯維有望在c-Met靶向ADC領(lǐng)域占據(jù)第一把交易，期待其多年堅(jiān)持早日迎來可喜成果。
總結(jié)
新藥研發(fā)不易，艾伯維在ADC領(lǐng)域的艱苦更是難找出第二家。只要方向是對(duì)的，多走些彎路又何妨，艾伯維在ADC的投資終將會(huì)見到回報(bào)，其斥巨資收購獲得的Elahere已獲得FDA完全批準(zhǔn)，2024上半年銷售額達(dá)到1.92億美元。此外，艾伯維自主研發(fā)的c-Met靶向ADC Teliso-V也進(jìn)展順利，距離申請(qǐng)上市也不遠(yuǎn)了。
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