2024年7月，中國(guó)某企業(yè)接受FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查。這個(gè)企業(yè)產(chǎn)品使用了輔料聚山梨酯80，但是沒(méi)有開(kāi)展二甘醇雜質(zhì)的檢測(cè)，被FDA檢查人員作為關(guān)鍵缺陷列入483表。這是怎么一回事呢？為什么FDA對(duì)聚山梨酯80中二甘醇要求如此嚴(yán)厲？筆者根據(jù)檢索和匯總的信息，并結(jié)合中國(guó)藥典2025版修訂進(jìn)展，介紹這個(gè)國(guó)內(nèi)企業(yè)往往忽略的技術(shù)問(wèn)題。
第一部分：WHO對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料定義
2024年4月份，WHO發(fā)布《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix1: Risk Management in the production and control of excipients used in pharmaceutical products》和《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix2: List of examples of high-risk Excipients》，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料進(jìn)行定義和管理。
根據(jù)這2份新指南，一些含有明顯有害雜質(zhì)（例如二甘醇和一乙二醇）的輔料被認(rèn)定屬于高風(fēng)險(xiǎn)輔料。
對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)輔料，WHO指南建議從如下方面進(jìn)行評(píng)估和管理：
---物料的性質(zhì)；
---它們可能因生產(chǎn)工藝、其他化學(xué)品、溶劑或設(shè)備殘留物而受到有毒物質(zhì)的污染;
---它們有時(shí)與其他有毒的工業(yè)產(chǎn)品混合而產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn);
---由于供應(yīng)商、包裝商、包裝材料或其他方式無(wú)意或有意的污染。
第二部分：WHO對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料控制建議
2024年4月，上述提到的WHO2份新指南建議，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料采取如下管控措施：
---進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定在成品藥品生產(chǎn)中使用輔料的潛在風(fēng)險(xiǎn)和危害，并實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧┮詼p輕此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)和危害;
---從合格的、真正的供應(yīng)商處購(gòu)買(mǎi)醫(yī)藥級(jí)輔料；
---在收到供應(yīng)輔料后和用于制造成品制劑之前進(jìn)行全面測(cè)試;
---提供產(chǎn)品質(zhì)量保證資料，包括通過(guò)基于適當(dāng)測(cè)試結(jié)果的分析證書(shū);
---保持準(zhǔn)確、完整和適當(dāng)?shù)牟牧喜少?gòu)記錄及其測(cè)試記錄。
---檢查輔料是否有偽造跡象和物理狀況是否有異常情況;
---根據(jù)適用的藥典專(zhuān)論或等效的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和適當(dāng)?shù)膬?nèi)部方法，進(jìn)行穩(wěn)健的進(jìn)貨檢驗(yàn)、質(zhì)量控制測(cè)試和材料放行;
---確保供應(yīng)鏈的完全可追溯性，追溯到原始輔料制造商;
---保持與藥品及其分銷(xiāo)和/或銷(xiāo)售有關(guān)的準(zhǔn)確、完整和適當(dāng)?shù)挠涗洝?/p>
在這份指南的目錄中，將以下輔料列為高風(fēng)險(xiǎn)輔料：乙醇（可能含有甲醇）、異丙醇（可能含有甲醇）、甘油（可能含有二甘醇）、氫化淀粉水解產(chǎn)物（可能含有二甘醇或者乙二醇）、麥芽糖醇（可能含有二甘醇）、丙二醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、山梨醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、聚乙二醇（可能含有二甘醇）、聚山梨醇酯20/40/60/80（可能含有二甘醇或者乙二醇）等輔料。
第三部分：中國(guó)藥典2025版對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料控制要求
中國(guó)藥典2025版正在如火如荼的修訂，對(duì)于這些高風(fēng)險(xiǎn)輔料，也采取了一些措施。
3.1-輔料綜合管理
中國(guó)藥典2020版四部收載了通則0251《藥用輔料》。目前，這個(gè)通則還沒(méi)有修訂進(jìn)展。
這份通則是藥用輔料管理的基本準(zhǔn)則，包括如下內(nèi)容：輔料分類(lèi)、輔料基本原則要求等信息。
另外，中國(guó)藥典2020版四部收載通則0261《制藥用水》。這份通則在2025版修訂內(nèi)容很多，需要制藥行業(yè)高度關(guān)注。
中國(guó)藥典2020版還收載通則9601《藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)指導(dǎo)原則》；這份通則在中國(guó)藥典2025版中修訂稿還沒(méi)有發(fā)布，預(yù)估后期會(huì)修訂部分內(nèi)容。
3.2--輔料供應(yīng)商管理建議
中國(guó)藥典2020版收載了通則9602《動(dòng)物來(lái)源藥用輔料指導(dǎo)原則》，目前這份通則還沒(méi)有修訂稿發(fā)布。
這份通則針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的輔料供應(yīng)商，提出了很多控制要求措施；下面是截圖。
3.3-對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料的具體控制
截止到2024年8月底，中國(guó)藥典委官方對(duì)上述高風(fēng)險(xiǎn)輔料公布的征求意見(jiàn)稿，內(nèi)容梳理如下表：
第四部分：FDA指南對(duì)某些雜質(zhì)檢測(cè)要求
2007年5月，F(xiàn)DA發(fā)布指南《Testing of Glycerin for Diethylene Glycol》，對(duì)丙二醇中二甘醇的檢測(cè)，提出非常具體要求。
總結(jié)
綜上所述，可以看出：
1-如果藥品要出口歐美，必須對(duì)輔料供應(yīng)商進(jìn)行規(guī)范管理，并結(jié)合歐美指南，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)輔料進(jìn)行全面評(píng)估后，建立合適的入廠(chǎng)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
2-國(guó)內(nèi)藥典不管是2020版還是在修訂的2025版，也意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題，開(kāi)始涵蓋一些高風(fēng)險(xiǎn)輔料的特殊檢測(cè)項(xiàng)目。
3-部分屬于高風(fēng)險(xiǎn)輔料，國(guó)內(nèi)控制還稍顯不足，需要加強(qiáng)。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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