隨著雙抗出海升溫，研發(fā)管線以雙抗為主的宜明昂科-B，股價自9月12日以來累計漲幅高達約100%。

       資本市場的加持，加之雙抗管線達成大額BD交易，下一代Biotech龍頭正在浮出水面。

       商業(yè)化近在咫尺

       對于帶“B”標簽的Biotech，投資者最關心的問題就是：什么時候能實現(xiàn)扭虧為盈？

       隨著越來越多Biotech憑借管線出海實現(xiàn)盈利，宜明昂科也緊跟這一趨勢，達成了大額BD交易。

       8月1日，宜明昂科發(fā)布公告稱，把IMM2510（VEGFxPD-L1雙抗）和IMM27M（CTLA-4抗體）大中華區(qū)以外的權益授予instil bio公司，將獲得5000萬美金的首付款及近期付款，以及超過20億美金的后續(xù)里程碑付款，及一定比例的銷售提成。

       當然，除了大額BD交易，宜明昂科也在加速沖刺產(chǎn)品管線，其中首 發(fā)管線IMM01已有3項適應癥處于III期臨床，距離商業(yè)化已經(jīng)不遠。

       IMM01的研發(fā)進度

       圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

       IMM01（替達派西普）是一款靶向CD47的SIRPα- F c融合蛋白，能通過雙重作用機制充分激活巨噬細胞，同時通過干擾CD47/SIRPα相互作用阻斷“別吃我”信號，并通過激活巨噬細胞的Fcγ受體傳遞“吃我”信號。

       由于CD47具備與PD-1相似的廣譜治療特性，在多種實體瘤及血液瘤中高表達，且能夠與PD-1聯(lián)合用藥和雙抗研發(fā)，具有巨大的腫瘤免疫治療潛力，因而被稱為PD-1的“繼承者”。

       IMM01具有獨特的差異化優(yōu)勢，憑借特別改造的CD47結合結構域避免紅細胞結合，以及增強的IgG1 Fc受體結合能力，顯著提升了安全性和抗腫瘤效果，成為CD47抗體藥物中少數(shù)能在單藥治療臨床試驗中觀察到完全緩解并顯示良好安全性的藥物。

       聯(lián)合用藥方面，IMM01正在開展3項III期臨床，包括聯(lián)合阿扎胞苷一線治療慢性粒-單核細胞白血病（CMML）、聯(lián)合阿扎胞苷一線治療較高危骨髓增生異常綜合征（MDS）、聯(lián)合替雷利珠單抗治療PD-1抑制劑治療后復發(fā)或病情有所進展的復發(fā)性或難治性（R/R）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）。

       IMM01的進展及臨床試驗

       數(shù)據(jù)圖片來源：宜明昂科2024年中期報告

       值得一提的是，替雷利珠單抗是“創(chuàng)新藥一哥”百濟神州的拳頭產(chǎn)品，銷售額保持快速增長態(tài)勢。IMM01能搭上這輛正處于放量狀態(tài)的快車，無疑極具商業(yè)價值。

       從研發(fā)進度看，IMM01位于第一梯隊，是全球首 款進入III期階段的SIRPα靶向藥物。根據(jù)太平洋證券研報，經(jīng)測算IMM01遠期銷售峰值有望達到10.5億元。

       大額BD合作背后

       不只有CD47，是市場對宜明昂科的新的認識。

       今年8月，宜明昂科將IMM2510（VEGFxPD-L1雙抗）和IMM27M（CTLA-4抗體）大中華區(qū)以外的權益授權給instil bio，雙方達成了總交易額超20億美元的合作。正是這項合作，讓宜明昂科撕掉了“只有CD47”這個標簽，賦予了市場新的視角。

       特別是9月8日，康方生物在2024年世界肺癌大會上，公布了PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）頭對頭擊敗K藥的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)后，不僅康方生物及其合作伙伴Summit股價暴漲，就連擁有VEGFxPD-L1雙抗IMM2510的宜明昂科，也在短短幾個交易日暴漲近100%。

       股價暴漲的背后，實則是PD-(L)1/VEGF雙抗商業(yè)價值的體現(xiàn)。

       目前，已有3款國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗達成超10億美元的出海合作，除了宜明昂科IMM2510，還有康方生物以總額超50億美元將AK112授予Summit，以及普米斯以總額超10億美元將PM8002授予BioNTech。

       如今，依沃西單抗已經(jīng)驗證了PD-(L)1/VEGF雙抗的成藥性，在今年5月獲批聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于經(jīng)EGFR-TKI治療后進展的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的二線治療。而且，新適應癥也獲NMPA納入優(yōu)先審評，單藥用于PD-L1陽性（TPS≥1%）的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。

       盡管依沃西單抗已率先拿下NSCLC的市場蛋糕，但IMM2510除了開展一線治療NSCLC，還有軟組織肉瘤（STS）、三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細胞癌（HCC）等適應癥，覆蓋單藥、聯(lián)合用藥、一線、二線等多種策略。

       另外，相比于僅能結合VEGF-A的競品，IMM2510的VEGF能結合更廣泛的受體（包括VEGF-A、VEGF-B和PLGF），而且差異化的分子設計可帶來較強的ADCC效應，對腫瘤細胞具有更強的殺傷力。根據(jù)太平洋證券研報，經(jīng)測算IMM2510遠期銷售峰值有望達到20.9億元。

       IMM2510和IMM27M的研發(fā)進度

       圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

       除IMM2510外，宜明昂科的新一代抗CTLA-4抗體IMM27M也頗具看點。

       IMM27M透過基因工程改造具有增強的ADCC活性。臨床前研究表明，IMM27M可誘導相比同類藥物Yervoy（伊匹木單抗）明顯更強的抗腫瘤活性，且即使在低至0.3 mg/kg的劑量下也能達到腫瘤完全緩解。

       值得一提的是，Yervoy為百時美施貴寶（BMS）研發(fā)的全球首 個CTLA-4抑制劑，2023年銷售額超過20億美元。

       目前，IMM27M已完成I期劑量遞增研究的患者招募，且初步數(shù)據(jù)顯示，安全并具有良好的耐受性，于經(jīng)過重度治療晚期實體瘤患者中，2例患者確認達到PR。此外，今年7月還啟動了IMM27M聯(lián)合IMM2510治療R/R實體瘤的Ib/II期研究。

       下一個康方生物？

       2024年，可謂是雙抗的爆發(fā)之年。

       一邊是國產(chǎn)雙抗出海持續(xù)升溫，今年已發(fā)生近10起相關交易，另一邊是康方生物PD-1/VEGF雙抗依沃西頭對頭擊敗K藥，將雙抗研發(fā)的熱情推到了高潮，同時也帶動了資本市場對雙抗藥企的關注。

       而站在風口浪尖上的宜明昂科，目前共布局了7款雙抗管線，除了上文提到的VEGFxPD-L1雙抗IMM2510，還有針對血液瘤和實體瘤的IMM0306（CD47xCD20）、IMM2902（CD47xHER2）、IMM2520（CD47xPD-L1）、IMM4701（CD24xCD47），以及針對自免和代謝性疾病的IMC-002（IMM0306，CD47xCD20）、IMC-004（IMM7211c，ActRIIAx未披露）。

       已達成大額BD交易，加上豐富的雙抗管線，隱約能從宜明昂科身上看到一點康方生物的影子。

       宜明昂科的產(chǎn)品管線

       圖片來源：2024年中期報告

       當前，這些雙抗管線處于臨床不同階段。其中，進度較快的IMM0306，正在開展單藥治療R/R濾泡性淋巴瘤（FL）及邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）的Ib/IIa期臨床，以及與來那度胺聯(lián)用治療R/R CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的Ib/IIa期臨床。

       IMM0306是全球首 個進入臨床階段的CD47xCD20雙抗，對CD20的親和力高于CD47。據(jù)臨床前研究表明，IMM0306即使在低得多的劑量水平下亦比CD20單抗Rituxan（利妥昔單抗）單藥治療效果更佳，且其在相近劑量水平下比IMM01與利妥昔單抗聯(lián)合療法效果更佳。其中，利妥昔單抗由羅氏研發(fā)，自1997年上市至今累計銷售額超過1100億美元。

       值得一提的是，基于在IMM0306臨床研究中觀察到的B細胞耗竭是其治療自免疾病的堅實基礎，宜明昂科進一步布局了CD47xCD20雙抗IMC-002，目前正在開展治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的I期臨床。

       另外，針對晚期HER2陽性及HER2低表達實體瘤的IMM2902（CD47xHER2雙抗）也值得關注，畢竟Enhertu（DS-8201）能成為ADC全球“藥王”，背后少不了攻克HER2低表達乳腺癌的助力。

       目前，IMM2902正在中國和美國分別進行I期臨床試驗，以評估在晚期HER2陽性及HER2低表達實體瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌及膽管癌）的安全性及有效性，并于2022年7月獲美國FDA授予針對乳腺癌的快速通道資格。

       已進入臨床階段的還有IMM2520（CD47xPD-L1），正在開展用于多項晚期實體瘤的I期研究，預計2024年完成該試驗。截至2024年6月30日，已招募及給藥24例患者。初步數(shù)據(jù)顯示，IMM2520安全并具有良好的耐受性，觀察到1例PR及2例SD腫瘤收縮10%以上。

       結語

       不管是否能成為下一個康方生物，如今的宜明昂科正在加速沖刺，推出首 款商業(yè)化產(chǎn)品。除已達成大額BD外，后續(xù)管線也在按部就班的研發(fā)當中，一些候選藥物也展現(xiàn)出了良好的臨床價值。

       種種因素表明，下一代Biotech龍頭似乎正在浮出水面。

       參考資料

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.太平洋證券研報