2024年11月21日，英矽智能宣布，公司自主研發(fā)的小分子創(chuàng)新藥ISM5939已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND批件，用于治療實(shí)體瘤。ISM5939是一款口服ENPP1抑制劑，有望實(shí)現(xiàn)每日一次（QD）給藥，具有"同類最 佳"的治療潛力。

       ISM5939的快速問(wèn)世，得益于英矽智能的Pharma.AI平臺(tái)。平臺(tái)中生成式AI引擎Chemistry42在分子設(shè)計(jì)中效率極高，從項(xiàng)目啟動(dòng)到先導(dǎo)化合物僅用3個(gè)月時(shí)間，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)開發(fā)模式。

       2023年5月，英矽智能提名ISM5939為臨床前候選化合物，臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ISM5939展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果，具有良好安全性特征、體外ADMET特性和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，有望為腫瘤免疫和低磷酸酯酶癥（HPP）提供新的治療選擇。

       AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)流程

       以英矽智能首 款A(yù)I藥物ISM001-055為例。ISM001-055靶向致命罕見病特發(fā)性肺纖維化（IPF），該疾病以成纖維細(xì)胞增殖和大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致的肺功能受損為特征，確診后的中位生存期僅為2-3年。目前，僅有不足30%的患者能從已經(jīng)獲批的針對(duì)性療法中獲益，且IPF的發(fā)病率還在以驚人的速度不斷增長(zhǎng)，標(biāo)志著大量未被滿足的臨床需求。

       為搭建最初的疾病靶點(diǎn)假說(shuō)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)采用隸屬英矽智能Pharma.AI平臺(tái)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics，首先在按照年齡和性別注釋的組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練，再利用2016年發(fā)表在Nature Communications的iPANDA算法，通過(guò)深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建提名潛力靶點(diǎn)。此后，團(tuán)隊(duì)融合自然語(yǔ)言處理（NLP）引擎，基于涵蓋專利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗(yàn)等文本數(shù)據(jù)的百萬(wàn)級(jí)文件進(jìn)行新穎性評(píng)估和疾病-靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)度評(píng)分。

       在PandaOmics平臺(tái)揭示的20個(gè)潛力靶點(diǎn)中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶（TNIK）脫穎而出，最終被確定為重點(diǎn)研究對(duì)象。歷史研究已經(jīng)說(shuō)明TNIK和WNT、TGF-β、Hippo、JNK、NF-k等纖維化驅(qū)動(dòng)通路相關(guān)，然而并未提出TNIK作為IPF潛在治療靶點(diǎn)的可能性。此后，團(tuán)隊(duì)利用健康肺組織和IPF患者纖維化肺組織的單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)集驗(yàn)證了 TNIK 與 IPF 的相關(guān)性，并證實(shí)了 TNIK 在纖維化組織中的富集。

       靶點(diǎn)確定后，團(tuán)隊(duì)利用同屬于Pharma.AI的生成化學(xué)平臺(tái)Chemistry42，采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）策略，生成了一種安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。平臺(tái)同時(shí)采用30個(gè)生成式AI模型進(jìn)行化合物設(shè)計(jì)，構(gòu)成虛擬結(jié)構(gòu)庫(kù)，并接收專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的反饋進(jìn)一步優(yōu)化虛擬篩選過(guò)程。多次篩選后，TNIK ATP結(jié)合位點(diǎn)被選為目標(biāo)結(jié)合口袋，其中一個(gè)具有潛力的先導(dǎo)化合物表現(xiàn)出了優(yōu)良的活性，IC50值達(dá)到納摩爾級(jí)別。

       基于上述化合物從頭生成步驟，研發(fā)團(tuán)隊(duì)開展進(jìn)一步優(yōu)化，在提高溶解度、優(yōu)化ADME特性、減低毒性的同時(shí)，保留候選分子對(duì)TNIK靶點(diǎn)的強(qiáng)大親和力，最終于2021年初提名ISM001-055為臨床前候選化合物（PCC）。此時(shí)距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點(diǎn)，僅僅過(guò)去了18個(gè)月。值得一提的是，ISM001-055在多種纖維化動(dòng)物模型中獲得了驗(yàn)證，標(biāo)志著AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)由理論成為現(xiàn)實(shí)。在誘導(dǎo)肺纖維化的小鼠和大鼠中，ISM001-055通過(guò)降低成纖維細(xì)胞活化、減少纖維化蛋白沉積、減輕肺部炎癥改善肺功能。此外，ISM001-055還在兩個(gè)體內(nèi)模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化，表現(xiàn)出泛纖維化抑制效用，表明了潛在的適應(yīng)癥擴(kuò)展機(jī)會(huì)。

       ENPP1靶點(diǎn)研究進(jìn)展

       胞外核苷酸焦磷酸酶／磷酸二酯酶家族（ENPP）是一類具有相同保守結(jié)構(gòu)的胞外蛋白。迄今為止，已有７個(gè)家族成員被鑒定（ENPP1-7）；其中，ENPP1、ENPP3、ENPP4和ENPP5水解核苷酸，而ENPP2、ENPP6和ENPP7通過(guò)催化結(jié)構(gòu)域進(jìn)化為磷酯酶。

       ENPP1在許多組織中表達(dá)，是胞外環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶最主要的水解酶，因此，在心血管、神經(jīng)、免疫、肌肉骨骼、激素和血液功能等調(diào)節(jié)中起重要作用。ENPP1高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃逸、多癌種較差預(yù)后相關(guān)。

       研究結(jié)果顯示，ENPP1抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，進(jìn)而增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)抗腫瘤效果。有研究表明，ENPP1可能是乳腺癌中腫瘤免疫逃逸的驅(qū)動(dòng)因素。故患者ENPP1的表達(dá)水平，可以作為臨床研究中的依據(jù)，甚至作為區(qū)分患者的生物標(biāo)志物。

       STING是腫瘤免疫的潛在靶點(diǎn)，激活STING可促進(jìn)腫瘤免疫。但目前披露的STING激動(dòng)劑的臨床療效不佳，促使人們尋找其他激活STING的治療方案，ENPP1就是其中一個(gè)。在腫瘤中，STING被2′3'-cGAMP激活，通過(guò)分泌干擾素介導(dǎo)天然免疫和非天然免疫過(guò)程。ENPP1是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能夠水解2′3'-cGAMP的酶，抑制ENPP1可以促進(jìn)STING的激活。

       由于2′3′-cGAMP是胞質(zhì)DNA經(jīng)酶催化生成，DNA正常情況下在細(xì)胞核和線粒體中，僅在病原體入侵、腫瘤等病理情況才會(huì)進(jìn)入胞質(zhì)中。正常細(xì)胞不含2′3'-cGAMP，STING信號(hào)通路沒(méi)有活性，也不能通過(guò)對(duì)ENPP1的抑制激活STING信號(hào)通路，所以ENPP1抑制劑能夠選擇性地激活腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞的STING信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)高選擇性。

       ENPP1抑制劑可以通過(guò)防止細(xì)胞外的cGAMP被降解來(lái)激活細(xì)胞內(nèi)的STING信號(hào)通路，同時(shí)減少免疫抑制分子腺苷的生成。所以ENPP1抑制劑在腫瘤免疫治療中可以起到"一箭雙雕"、"一石二鳥"的作用。

       臨床試驗(yàn)中的靶向ENPP1藥物

       ENPP1仍然是一個(gè)較為新穎的藥物靶點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在全球研的ENPP1抑制劑約20余種，僅有5款進(jìn)入臨床階段，其中4款針對(duì)的領(lǐng)域?yàn)槟[瘤，1款針對(duì)的是罕見病領(lǐng)域。ENPP1抑制劑與放療聯(lián)用在動(dòng)物模型上取得較好的效果，還可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及PARP抑制劑聯(lián)用。

       其中進(jìn)展最快的是Inozyme Pharma開發(fā)的INZ-701，已進(jìn)入3期臨床。INZ-701是一種重組Fc融合蛋白，正在開發(fā)中作為ENPP1酶替代療法，用于治療血管、軟組織和骨骼的罕見疾病。在臨床前研究中，這種實(shí)驗(yàn)性療法已顯示出預(yù)防病理性礦化和內(nèi)膜增生的潛力，這些問(wèn)題可導(dǎo)致如ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥和鈣化防御等毀滅性遺傳疾病的發(fā)病率和死亡率。目前，INZ-701已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予了孤兒藥名稱，用于治療ENPP1缺乏癥。今年7月，INZ-701還被FDA授予用于治療ABCC6缺乏癥的快速通道資格認(rèn)定。

       INZ-701正在進(jìn)行3期臨床開發(fā)，用于治療ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥和鈣化防御。2024年4月，Inozyme Pharma宣布了其在成人ABCC6缺乏癥患者中進(jìn)行的INZ-701持續(xù)第1/2期試驗(yàn)的積極頂線安全性和免疫原性數(shù)據(jù)。在血管病理學(xué)、視覺(jué)功能和患者報(bào)告結(jié)果（PROs）方面觀察到了臨床改善。

       RBS 2418是由Riboscience LLC公司研發(fā)的口服ENPP1抑制劑，目前處于臨床1期。2023 ESMO大會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)1期劑量遞增試驗(yàn)探索了RBS2418單獨(dú)或聯(lián)合帕博利珠單抗在難治性實(shí)體瘤中的應(yīng)用。研究結(jié)果顯示，100 mg、200 mg和400 mg的RBS2418單用或與帕博利珠單抗聯(lián)用均安全可控且耐受性良好。PK曲線顯示，在給藥周期內(nèi)RBS2418可完全抑制ENPP1的血漿水平。目前該研究仍在進(jìn)行中，其初步分析顯示腫瘤中的ENPP1和cGAS共表達(dá)水平與RBS2418治療引起的免疫激活和長(zhǎng)期疾病穩(wěn)定相關(guān)。

       此外，國(guó)內(nèi)征祥醫(yī)藥的一款小分子ENPP1抑制劑ZX-8177片近日也獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療晚期實(shí)體瘤。ZX-8177是一款小分子ENPP1抑制劑，該產(chǎn)品的臨床前研究結(jié)果曾連續(xù)兩年入選美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)。根據(jù)2022年和2023年AACR年會(huì)公布的臨床前研究結(jié)果，ZX-8177可通過(guò)cGAMP-STING通路有效促進(jìn)IFN-β1的產(chǎn)生。在CT-26同基因小鼠模型中，ZX-8177按2mg/kg BID治療14天，可達(dá)到37%~60%左右的腫瘤生長(zhǎng)抑制（TGI），并顯著增加腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞、T細(xì)胞和M1/M2巨噬細(xì)胞比例。該產(chǎn)品還具有有良好的DMPK和安全藥理學(xué)特征，支持其作為進(jìn)一步開發(fā)的臨床候選藥物。據(jù)悉，ZX-8177獲批臨床后，將在首次人體臨床研究中探索其作為單一藥物和聯(lián)合療法的初步療效和安全性。

       參考來(lái)源

       1、CDE官網(wǎng)

       2、1. T.U. Marron, et al. Preliminary safety, pharmacokinetics and immunomodulatory activity of RBS2418, an oral ENPP1 inhibitor, alone and in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors. 1025MO.